近日，根据报道，国内中南大学湘雅三医院在CAR-T免疫细胞治疗晚期肝癌取得突破。63岁患者在接受CAR-T免疫细胞治疗后，体内的肝脏肿块明显缩小，淋巴结转移灶消失，目前已经恢复劳动能力。这是全国首个运用基因编辑自体T细胞进行晚期肝癌治疗的免疫疗法。

也在近期，《自然》和《细胞》等著名杂志相继发表研究，为攻克CAR-T免疫细胞治疗实体肿瘤提供了新的见解。

CAR-T免疫细胞治疗癌症的研究在如火如荼的开展中，相继的新闻报道以及期刊杂志报道让人们看到了这一领域的新曙光。

CAR-T免疫细胞治疗实体瘤的挑战

CAR-T免疫细胞疗法是将经过改造后T免疫细胞重新回输到患者体内，达到杀伤肿瘤的目的。CAR-T免疫细胞疗法对血液肿瘤产生了巨大的疗效。到目前为止，全球已经有8款CAR-T免疫细胞疗法获批上市，针对的适应症全部为血液肿瘤。针对实体肿瘤的CAR-T疗法仍需要突破。

与治疗血液肿瘤相比，由于肿瘤微环境中T细胞效应因子功能的抑制，CAR-T细胞治疗实体肿瘤的整体疗效要低得多，大多数患者没有持久的反应。肿瘤对CAR-T治疗的抗性，主要是由于T细胞功能障碍。人们已经投入了大量的努力来确定导致T细胞功能障碍的基因和通路。然而，到目前为止，仍然对T细胞功能调节因子的全面了解。

攻克实体肿瘤的新策略

近年来，全球多个研究团队开展了CAR-T免疫细胞治疗实体肿瘤的研究，以期取得新突破。近日，国际知名医学期刊《Nature》刊发文章精确地发现了增强抗原特异性T细胞的功能的基因，并探究了这些基因是如何调控抗癌相关的免疫细胞功能的^[1]。这一研究将为CAR-T免疫细胞治疗实体瘤提供新的思路。

首先，研究人员对T细胞进行全基因组筛选，筛选到的LTBR是促炎细胞因子分泌的强驱动因子。LTBR细胞对激活诱导的细胞死亡也具有更强的抵抗力，并在重复刺激后保留了更大的功能。其次，研究人员发现LTBR的过表达显著改善T细胞的功能。作者还发现，添加LTBR会重建T细胞的基因组，触发许多其他增强T细胞功能的基因的表达。它们在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者功能丧失的T细胞中同时添加了LTBR和CAR，发现T细胞功能得到了提升。添加LTBR还使T细胞分泌更多的细胞因子，这对T细胞的抗肿瘤活性至关重要。

总体而言，在这一研究中，研究人员确定了能够增强免疫细胞的基因，使它们能够在体内持续存在，并且提高它们攻克肿瘤细胞的能力。未来，利用修饰基因增强T细胞的功能，不仅在血液肿瘤上带来更大的治疗效果，而且还会在靶向实体肿瘤上发挥关键作用。

另一项发表在cell上的文章，也给CAR-T细胞治疗实体肿瘤带来新思路。这是美国宾夕法尼亚医学院 Carl June 团队发表的论文^[2]。这项研究基于一个新的研究模型全面解析用于攻击胰腺肿瘤的CAR-T细胞的衰竭过程。

他们观察到，模型中的CAR-T细胞衰竭过程与患者的T细胞非常相似。该模型还发现两种遗传调节因子—ID3和SOX4，在T细胞衰竭过程中发挥着重要作用，将它们沉默后将延长CAR-T细胞的效应时间。

小结与展望

目前，基于免疫细胞的肿瘤治疗策略是一热门研究领域，已经有许多临床研究正在或者已经评估了其安全性与疗效。同时，有一些存在问题也有待解决，例如免疫细胞在实体肿瘤中的疗效仍有待提高。CAR-T细胞治疗实体瘤的潜力是显而易见的，未来的临床转化仍然需要通过精心设计的试验，结合密切的患者监测和严格用药规则，再加上详细的临床前转化研究，才能实现。

参考资料

1. Legut, M., Gajic, Z., Guarino, M.et al.A genome-scale screen for synthetic drivers of T cell proliferation.Nature(2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04494-7

2. An NK-like CAR Tcell transition in CAR Tcell dysfunction

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867421013313