乳腺癌作为一种发生在乳腺细胞中的恶性肿瘤，是近年来致死率位居女性恶性肿瘤首位的癌症。根据2020年全球肿瘤流行病统计（GLOBOCAN2020），在女性患者中乳腺癌发病率位居首位，为24.5%。

近年来，基于氟维司群可降解ER（雌激素受体）的策略，科学家也着眼于新型蛋白靶向降解技术PROTAC，为治疗耐药性乳腺癌带来希望。PROTAC(Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向嵌合体)是近年来最值得关注的药物开发技术之一，2021年7月辉瑞以超20亿美元总额引进ER靶向PROTAC项目ARV-471，引起行业震动。

ARV-471是PROTAC领域领军企业Arvinas公司开发的乳腺癌新药，这家公司由PROTAC技术的最早提出者Craig.Crews教授创立。目前Arvinas已经建立起颇具竞争力的PROTAC管线，其中ARV-110（靶向雄激素受体AR）和ARV-471（靶向雌激素受体ER）这两款药物的研发进度已经处于临床II期。

Arvinas公司在研PROTAC项目及开发阶段

来自：Insight数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

乳腺癌疗法不断迭代

雌激素受体(ER)是一种雌激素诱导型转录因子，可调节参与代谢、发育和繁殖的靶基因的表达。乳腺癌患者中约75%为ER阳性，这使靶向该靶标的疗法开发成为乳腺癌领域的重要方向。

ERa结构、配体诱导构象和代表性配体结构概述[4]

第一个FDA批准的ER阳性乳腺癌患者靶向治疗药物是他莫昔芬。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），可阻断雌激素刺激的乳腺癌细胞增殖。然而该药具有组织选择性激动剂特性[2]，可能会导致子宫内膜癌患病风险增加，同时长期使用还会存在耐药现象[3]。

而SERD作为对ER具有高亲和力但几乎没有激动剂活性的选择性雌激素受体下调剂，是SERM之后的热门研发方向。阿斯利康的氟维司群是目前唯一上市的SERD，通过降解ER蛋白，下调ER表达，完全抑制ER信号通路，为内分泌治疗耐药性乳腺癌提供了治疗途径。然后因其口服利用度较低，需注射给药，患者依从性存在改善空间，新一代口服SERD正在火热开发中。

在口服SERD之外，PROTAC的出现为靶向ER通路的治疗药物开发提供了新的方向。PROTAC即蛋白靶向降解嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimera），是一种双功能小分子，一端是结合靶蛋白（POI）的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，使靶蛋白和E3泛素连接酶牵手相遇，将靶蛋白打上泛素标签，然后借助体内「清洁工」泛素-蛋白酶体途径降解该蛋白。

PROTAC技术[1]

传统小分子抑制剂在与相应蛋白结合的过程中，往往必须与靶点的活性位点完美契合，具备高活性且维持作用浓度；PROTAC的突出优势在于其并非通过对靶标蛋白的结合占位来直接抑制其功能活性，而是通过事件驱动模式导致靶蛋白的降解，因而可以靶向占疾病相关蛋白高达80%以上的传统上「不可成药」的蛋白靶标（无酶功能的蛋白质），且可重复利用，安全性高、给药方式多样；并且，对于已有靶向药易耐药的靶点，PROTAC也是一种潜在解决方式。

ER也是PROTAC药物开发当中的一个热门靶点。从国内来看，AI新药研发公司冰洲石生物的ER靶向PROTAC AC682已经进入临床开发中，恒瑞医药的同类药物也已经公开了专利。放眼全球，进展最快的潜力项目是Arvinas公司的ARV-471，已经进入II期临床开发中，并在2021 SABCS上公布了临床数据。

ARV-471当前项目状态

来自：Insight数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

ARV-471是一种靶向雌激素受体（ER）的选择性口服可利用的PROTAC，用于ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。

ARV-471结构[1]

临床潜力初现

在临床前研究中，ARV-471在肿瘤细胞中降解ER效果良好，其DC50为1nmol/L，在ER异种移植模型中作为单一药物给药时肿瘤病灶可见缩小，并且与一线治疗药物氟维司群相比显示出明显的抗肿瘤活性，潜在治疗方式为单药给药或与CDK4/6抑制剂联用。同时与新型SERD相比，ER降解率达到62%，表现出显著优势。

ARV-471与SERD对比[1]

2021年7月，辉瑞向Arvinas支付6.5亿美元的预付款，以及潜在总额高达14亿美元的里程碑付款，达成战略性全球合作，以共同开发和商业化ARV-471。

2021年12月，ARV-471临床I期数据在第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中公布，根据3+3剂量递增研究，通过评估剂量范围在30mg~700mg的ARV-471在60例ER+/HER2-乳腺癌患者中的安全性、PK/PD及初步抗肿瘤活性。入组患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，80%接受过氟维司群治疗，78%接受过既往化疗。

具体研究结果主要如下：

Enrollment：ARV-471在CDK4/6抑制剂预处理的患者中显示出抗肿瘤活性，47名入组患者的临床受益率(CBR)为40%。

Efficacy：在38名患者中，3名患者表现出确认的部分反应(PR)，14名患者仍在持续接受治疗，其中2名患者持续治疗超过18个月。

Safety：ARV-471继续表现出良好的耐受性。尚未观察到剂量限值毒性（DLT）。在60名患者中，37%有1级治疗相关不良事件（TRAE），57%有≤2级TRAE，最常见的TRAE是恶心(29%)、疲劳(20%)和呕吐(10%)。四名患者有六次可能与ARV-471相关的3级TRAE，包括：持续1天的头痛、单次无症状淀粉酶和脂肪酶升高、恶心和无症状QTc延长以及活检后静脉栓塞。静脉栓塞患者是唯一因TRAE停用ARV-471的3级患者。因恶心TRAE导致ARV-471剂量从500mg降至400mg。

ER Degradation：在所有剂量中都可见89%的ER降解。

Pharmacokinetics：ARV-471被证明血浆暴露量呈剂量相关的增加（30mg~500mg），导致血浆稳态Cmax和AUC24超出临床前乳腺癌模型中与肿瘤回缩有关的暴露量。

就目前数据来看，ARV-471最大的优势就是可口服且其安全性目前最高剂量尚未观察到DLT。在2022年，Arvinas预计启动转移性乳腺癌治疗的3期研究，包括单一疗法和联合疗法。同时也预计启动ARV-471的另外两项试验，包括一项与everolimus（依维莫司）联合治疗2L/3L转移性乳腺癌的1b期联合试验，以及一项用于早期乳腺癌的2期辅助疗法试验。

ARV-471临床研究[1]

蓄势待发，前景可期

随着研究技术的逐步深入，针对乳腺癌药物的PROTAC技术开发也迎来了良好的发展前景，譬如肽类PROTAC（E3连接酶配体为多肽，Compound1）[5]，但因其通透性差，细胞活性低，小分子类易被吸收的优势便体现了出来。

Compound1

GlaxoSmithKline（GSK）于2016年报道了PROTAC化合物（Compound2），可招募IAP(theinhibitorofapoptosis)连接酶或雷洛昔芬类似物，这些化合物在浓度低于1μM时表现出50%以上的ERα降解。

Compound2

2019年由AstraZeneca开发的针对ERa的PROTAC（Compound3）基于AZD9496（一种用于ER+/HER2-晚期乳腺癌的口服SERD）的结构，发现这些分子在各种乳腺癌细胞系如MCF-7、CAMA-1和BT474中具有降解ERa的能力，表现出一定的抗肿瘤活性[4]。

Compound3

2021年7月，江苏恒瑞公布了ARV-471的me-too药（WO2021143822，Compound4），在CRBN配体上并环从而突破创新，其DC50在亚纳摩尔级别，对MCF-7有较强抗增殖活性。

Compound4

随着不同靶点的发现以及E3连接酶配体的拓展，使得PROTAC分子不仅体现出成药优势，同时也解决了结构的复杂性。在乳腺癌领域，可口服化合物ARV-471作为目前最早已进入临床II期的重要选手，势必引发众多关注，从而引领该技术潮流进入蓄力发展进程之中。

参考资料：

Arvinas公司官网（www.arvinas.com）

Furr,B.J.A.,&Jordan,V.C.(1984).Thepharmacologyandclinicalusesoftamoxifen.Pharmacology&Therapeutics,25(2),127–205.

McCallum,I.,Craig,W.,&Bruce,J.(2009).Postoperativetamoxifenforductalcarcinomainsitu.CochraneDatabaseofSystematicReviews.

Lin,X.,Xiang,H.,&Luo,G.(2020).TargetingEstrogenReceptorαfordegradationwithPROTACs:APromisingApproachtoOvercomeEndocrineResistance.EuropeanJournalofMedicinalChemistry,112689.

Bargagna-MohanP,BaekSH,LeeH,etal.UseofPROTACSasmolecularprobesofangiogenesis[J].BioorgMedChemLett,2005,15:2724-2727.