简介

自身免疫性疾病 （autoimmune disease，AD）是指机体免疫系统对自身成分的免疫耐受被打破，从而攻击自身的器官、组织或细胞，引起损伤而诱发的一类疾病。自免疾病已成为仅次于心血管疾病和肿瘤的第三类主要疾病，因不同的发病机理表现为多达100多种不同类型的综合征特征和临床表现，受累人群比例达人口数的3%~5%。

目前，主要的自身免疫病包括类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）、系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus, SLE）、I型糖尿病（Type I diabetes mellitus, T1DM）、多发性硬化症（Multiple sclerosis, MS）、溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC）、银屑病（Psoriasis, Ps）、克罗恩病（Crohn’s disease, CD）和硬皮病（Systemic sclerosis/Scleroderma, SS）等；另外，严重影响患者生活质量的炎症性疾病包括哮喘（Asthma）、代谢综合征（Metabolic syndrome）、非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis, NASH）、II型糖尿病（Type II diabetes mellitus, T2DM）、特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）以及慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease, COPD）等等。

其中，多数自免疾病难以彻底痊愈，部分病情凶险，且一旦患病，无法彻底根治， 患者需要长期甚至终身服药，严重影响患者生活质量，甚至威胁患者生命安全；因此，自免疾病患者具有较强的用药意愿。但由于自免疾病通常治疗费用较高，根据美国国立医药信息中心（NIH） 的数据：自身免疫性疾病的年度直接医疗保健费用在1000亿美元之间 （肿瘤570亿美元，心血管疾病2000亿美元）。

据预测到2030年，全球自免药物市场预期将达到1638亿美元，生物药的预期市场份额将增至81.4%（分小分析化药占据部分市场）。作为肿瘤和心血管疾病后的世界第三大慢性病，自免疾病所具有的慢性病特点有望为市场带来持续放量。

既往治疗药物：TNF"一家独大”

目前，经典的自身免疫病和炎症相关靶点通路主要以肿瘤坏死因子（TNF）、白介素类（IL-12/IL-23、IL-17等）、JAK等为代表，各家MNC也都已布局或已有上市产品。

其中，肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种对各种细胞类型具有多效性的细胞因子，它已被确定为炎症反应的主要调节因子，并参与部分炎症和自身免疫性疾病。

2002年，FDA批准全球首个全人源TNF-α单抗——艾伯维生产的阿达木单抗（修美乐；Humira）上市，适应症为类风湿性关节炎；随后几年里，凭借显著的临床优势，Humira先后被批准用于治疗银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、斑块型银屑病和幼年特发性关节炎等多达10余种病症，一药治多病。上市十几年来，阿达木单抗几乎占据了自免疾病一大半的市场份额，可以说是“一家独大”。

但受到专利过期影响，Humira市场目前正受到生物类似药的冲击。目前，我国布局阿达木单抗生物仿制药的企业超过20家，其中，百奥泰（格乐立）、海正生物（安健宁）、信达生物（苏立信）、复宏汉霖（汉达远）、正大天晴（泰博维）以及君实生物（君迈康）已有产品获批上市；此外，白介素类、JAK类药物的出现正在逐渐瓦解Humira的占比。（相关推荐阅读：全球营收超800亿美元抗癌畅销药，首次迎来第一波仿制药竞争）

白介素、JAK抑制剂崛起

据各医药公司年报显示，近5年来， IL-12/23、IL-17、IL-AR、JAK、CD20（B细胞）、TACI、BAFF等新靶点药物市场规模逐渐增大， 有望打破Humira一家独大的局面。

• IL-12/23

“双靶向”IL-12/IL-23是银屑病的主要研发靶点之一， 处于银屑病发病机制上游，是由树突状细胞和巨噬细胞分泌的促炎因子。IL-12可刺激原始T细胞分化为辅助性T细胞1（Th1），IL-23促进辅助性T细胞17（Th17）细胞的存活和扩增；而Th1，Th17细胞分泌特定的细胞因子均可刺激角质形成细胞的增生，导致银屑斑块的形成。

故IL-12/23抑制剂可以阻断银屑斑块的形成，同时还可阻断由Th17细胞分泌的IL-17, 但同时不影响其它来源的IL-17发挥正常生理功能，如不影响其它免疫细胞分泌的IL-17 行使的维持胃肠道黏膜稳态的功能。

• IL-17

IL-17是具有细胞因子性质的分泌蛋白，同样是治疗银屑病的主要研发靶点之一。该家族包括6个成员的配体(IL-17A~IL-17F)和5个受体(IL-17RA~IL-17RD和SEF)。其中IL-17A和IL-17F的同源性最高，主要由Th17细胞分泌。

IL-17A的信号转导调节主要依赖于TRAF6、Act1、microRNA-23b等重要分子。在IL-17A高表达的自身免疫疾病如银屑病、风湿性关节炎中，miR-23b的表达下降，解除了对IL-17-NF-κB的抑制，使得IL-17A信号过度活化而对炎症性疾病及自身免疫性疾病等起促进作用，故IL-17抑制剂对自免疾病的发展具有缓解和治疗作用；但研究发现IL-17抑制剂会阻断包括发挥正常生理作用在内的所有IL-17，提高了潜在的安全性风险。

• JAK抑制剂

Janus激酶（Janus kinase，JAKs）是一种细胞内非受体酪氨酸激酶，它与信号转导及转录激活子组成的JAK-STAT通路在多种细胞因子如白介素（IL）-6、IL-12/23、干扰素（interferon，IFN）的分泌和生物学效应中发挥了重要作用。相较于单一细胞因子阻断剂，JAK抑制剂涉及的信号通路和效应分子更多、更广泛，因此在自免疾病的诊疗中扮演着重要角色。

图、不同Janus激酶信号转导和转录激活(JAK-STAT)途径

目前，JAK抑制剂主要被开发用来治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎以及特应性皮炎等自身免疫性疾病。

全球处于临床阶段的 JAK 抑制剂项目（截止2022年3月6日）

小结

据统计，2021年全球畅销药物中，共有8款重磅自免产品跻身前30，销售额占比超过1/5，总计高达596亿美元，可见全球自身免疫疾病市场规模逐渐扩大，未来10年国内市场有望实现十倍增长，新兴靶点和疗法将更新自免用药的布局，“药王”Humira的百亿市场格局或将被稀释。