整理：识林-Acorn

2022年2月24日，美国FDA小企业援助（SBIA）小组举办了题为“以药代动力学为终点评价指标的ANDA提交的药物生物等效性研究”网络研讨会，介绍了FDA于2021年8月修订的同名指南的8项重大变化。该指南于2013年首次发布。

FDA确定的8项主要修订是：

①更新并澄清了橙皮书中关于参照上市药品（RLD）和参照标准品（RS）的内容，并参考了新指南；

②将关于“研究人群”的内容扩展至包含性别（男性/女性）和年龄（儿童和老年人）；

③修订了关于如何根据释放机制和溶出曲线相似性评估缓释制剂额外剂量规格的比例相似性的建议；

④添加了关于依赖全身BE评价的新剂型（即，口腔崩解片、舌下和透皮制剂）的章节；

⑤添加了有关替代给药途径的章节，包括通过鼻胃（NG）管或胃（G）管给药的产品；

⑥在附录A中添加了关于处理变异值的新章节；

⑦分别针对高变异药物和窄治疗指数药物的参照标度平均生物等效性方法的统计分析方法添加了两个新附录；

⑧从2013年的指南草案中删除了与“用于局部作用的口服药”相关的章节。

美国仿制药界资深人士Bob Pollock表示，指南中的一些变动将对未来的BE研究产生重大影响。“受试者的选择（尤其是与年龄和性别相关）一直是FDA关心的问题；但FDA并没有真正做太多工作来执行建议要求。关于这些标准，FDA一直以来是向我出示证据的态度。现在的问题是，仅包含全男性小组（当研究药物同时推荐用于男性和女性时）或仅包含18-55岁的年龄组是否会受到质疑，并且在某些情况下不再被认为对于支持BE决定是可接受的？新指南指出，‘如果药品旨在供男性和女性使用，申请人应在研究中包括相似比例的男性和女性，或提供支持使用单一性别人群的理由。’现在，‘理由’一词意味着FDA期望在申报资料中需要提供真正的科学依据，以支持不平衡的男性和女性小组。”

这一问题也出现在年龄组选择中，指南现在建议“如果药品主要用于老年人，申请人应包括尽可能多的60岁或以上的受试者，如果研究中未包括60岁或以上的受试者，则应提供理由。”另外，指南还指出，“一般而言，两个产品之间的成人BE评价可用于支持儿科患者的BE评价。如果药品主要用于6岁以下的儿科患者，申请人应证明从成人受试者获得BE研究结果与儿科人群相关。FDA建议论证理由应包括支持拟议产品中的非活性成分适用于儿科人群的信息。”

对于那些在疫情期间或者疫情之前在合同研究机构（CRO）那里进行BE研究的企业来说，可能在一般性受试者招募方面就遇到过问题，更不用说有更严格的要求了。此外，机构审查委员会（IRB）可能反对将老年患者纳入研究人群。许多CRO都位于大学城,那里的招募往往来自年轻的大学年龄段人群。而且由于新冠疫情仍在持续，招募变得更加困难，也更难找到研究参与者。那么FDA会开始严格执行年龄和性别标准吗？企业还需要考虑如果存在招募问题,如何知道受试者小组是否会被接受？是否会因为找不到符合推荐年龄和男女比例的自愿受试者而需要更长的时间来启动研究？对于不符合FDA所要求概况的受试者人口统计变化的可接受理由是什么？证明成人受试者的结果与儿科人群相关的可接受理由是什么？

另外Pollock还提出了一些有关指南变化可能产生重大影响的问题，包括：

①重新给药研究（这是过去一种常见做法）不再被视为患者是异常值的证据。此外,FDA现在要求将所有受试者生成的所有数据都包含在统计分析中。

②在缓释产品更多规格的BE决定中规定剂量比例时的考虑。如果满足其它要求，这一点似乎会给企业更多的处方余地。