摘要：近日，知名药企绿叶制药和北京华昊中天生物医药宣布达成合作，双方就优替帝达成在中国大陆26个省份的合作推广。ADC药物、CKD4/6抑制剂、小分子TKI药物频出，乳腺癌药物市场竞争激烈。

绿叶制药集团宣布，旗下全资子公司烟台绿叶药品贸易有限公司与北京华昊中天生物医药股份有限公司（华昊中天）全资子公司成都华昊中天药业有限公司签署协议，双方就天然微生物小分子抗肿瘤药物、国家1类新药优替帝（图1）达成合作，将在中国大陆26个省份予以推广。

优替帝（通用名：优替德隆）由华昊中天自主研发，是一类新型的非紫杉类抗微管蛋白聚合类抗肿瘤药物，通过诱导和促进微管蛋白聚合，抑制微管解聚，从而抑制细胞的有丝分裂和触发凋亡，达到抗肿瘤细胞存活的作用。优替德隆治疗晚期乳腺癌III期临床结果显示了其卓越的疗效和安全性：与标准方案相比，优替德隆显著提高患者总生存期，缓解率和疾病进展时间均显著提高约一倍。

优替德隆于2021年获得国家药品监督管理局批准上市，用于治疗复发或转移性晚期乳腺癌。目前，《CSCO 乳腺癌诊疗指南（2021版）》以及《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》已将该药物纳入推荐名单。此外，其他适应症研究也在同步进行中（图2）。

图2 华昊中天在研管线（图源：华昊中天官网）

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，我国近五年乳腺癌新发病例数均超过30万，并且发病率逐年上升，乳腺癌已然成为女性发病率最高的恶性肿瘤。与欧美等发达国家相比，我国乳腺癌的发病年龄趋于年轻化。不过，经过手术、靶向药物等治疗，中国乳腺癌的患者5年生存率已达83.2%，在过去10年间提高了7.3%。

研究表明，乳腺癌的形成与发展与人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor,HER2）密切相关。乳腺癌靶向HER2治疗药物主要包括抗体偶联药物(Antibody-drug Conjugates, ADC)、CKD4/6抑制剂、小分子酪氨酸激酶抑制剂等。

ADC药物：“生物导弹”前景光明

ADC药物是携带有细胞毒素的靶向抗体药物，ADC首先识别并结合癌细胞特有的表面抗原，然后该抗原-抗体复合物通过受体介导的细胞内吞进入癌细胞内，ADC在细胞溶酶体内经蛋白酶降解释放出细胞毒素进而导致癌细胞死亡，因此ADC又称为“生物导弹”。Gemtuzumab ozogamicin是全球首个获批ADC药物，历经十几年的发展，“生物导弹”已从第一代走向了第三代。目前，T-DM1（恩美曲妥珠单抗）二线和新辅助治疗均已上市，ADC代表性在研药物有DS-8201，ARX788以及MRG002。

1. DS-8201

DS-8201将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。2022年2月21日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）公布了III期试验DESTINY-Breast04的研究数据，这是DS-8201首个针对HER2低表达、转移性乳腺癌患者的Ⅲ期结果。结果表明，双方联合开发的ADC药物DS-8201在HER2低表达、不可切除和/或转移性的乳腺癌患者中，无论患者激素受体状态如何，与化疗相比显著改善了患者无进展生存期和总生存期。

图3 DS-8201预估研发进度 （图源：阿斯利康官网）

此前，DS-8201已经获得美国FDA批准用于三线治疗HER2阳性无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，以及接受过基于曲妥珠单抗的疗法治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部腺癌患者。DS-8201作为新一代ADC类药物，在临床研究中表现出强劲的后线挽救能力，预计将于2022年第一季度在美国、欧盟、日本、中国等地区申报上市。

2. ARX788

2022年1月，浙江医药子公司浙江新码生物医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发的注射用重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物(ARX788)《药物临床试验批准通知书》。ARX788是浙江医药于2013年与美国Ambrx公司合作研发的新一代单克隆抗体偶联药物，用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌和胃癌等。

此前公布的ARX788治疗HER2阳性乳腺癌患者的Ⅰ期临床数据（图4）显示，1.5mg治疗组患者客观缓解率(Objective Response Rate，ORR)为68.4%，疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）达100%；既往接受小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗失败患者的ORR为44.7%，安全性良好。

图4 ARX788Ⅰ期临床数据（图源：华创证券）

2021年2月获批开展用于胃癌和胃食管结合部腺癌治疗的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，2021年5月，ARX788被中国药品审评中心纳入突破性治疗品种，预计今年可递交单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌的上市申请。

3. MRG002

MRG002由上海美雅珂生物技术有限责任公司研发，是中国自主研发的新兴ADC药物。

2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会公布了MRG002的Ⅰ期临床研究进展：该试验共入组76例患者，分为剂量递增（Ⅰa）和剂量扩展（Ⅰb）两个阶段。Ⅰa期（图5）受试组可评估患者22例，覆盖瘤种为乳腺癌、腮腺癌和胃癌。试验结果显示，患者整体ORR达45%，DCR达82%，中位无进展生存期为7.4个月。据公开信息称，MRG002单药治疗HER2低表达不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者的单臂、开放、多中心Ⅱ期临床试验已经启动。

图5 Ia组试验结果（图源：[6]）

CKD4/6抑制剂：靶向治疗新贵

CDK4/6即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，是人体细胞分裂增殖周期的关键条件蛋白，可触发细胞周期从生长期向DNA复制期转变。CDK4/6在很多恶性肿瘤尤其是激素受体(HR)阳性的乳腺癌中过度活跃，表现出显著活性，促使癌细胞增殖扩散，而CDK4/6抑制剂则可将细胞周期阻滞于生长期，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用。

CDK4/6抑制剂能够显著延长HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者无进展生存期，与内分泌治疗的联用已经成为激素受体阳性（ER和/或PR阳性）、HER2阴性转移性乳腺癌患者的治疗新标准。作为上市梯队三兄弟，辉瑞的Palbociclib、诺华的Ribociclib和礼来的abemaciclib已经形成三足鼎立之势（表1）。

表1 CDK4/6抑制乳腺癌适应症上市情况

数据来源：[1]&[2]｜制表：生物探索编辑团队

作为后来的小老弟，羟乙磺酸达尔西利片是首个中国原研、新型高选择性CDK4/6抑制剂。联合氟维司群用于HR阳性，HER2阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。公开资料显示，多中心的III期临床研究表明，SHR6390联合氟维司群治疗HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者，较安慰剂联合氟维司群标准治疗可显著延长患者的无进展生存期。

此外，嘉和生物、复星医药、正大天晴等企业也在发力CDK4&6抑制剂乳腺癌领域，相关产品处于不同的临床试验阶段（表2）。

表2 国内CDK4/6抑制剂乳腺癌适应症在研药物（不完全统计）

数据来源：[1]｜制表：生物探索编辑团队

小分子TKI：乳腺癌药物靶点“第三大巨头”

酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKI）为可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制细胞内的表皮因子生长受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）(ErbB-1)和HER2的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号来杀死癌细胞，并且能够通过多种途径发挥作用。临床研究表明，小分子TKI能够透过血脑屏障，在治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者表现出优异的疗效。

在乳腺癌药物治疗治疗中，TKI与大分子单抗、ADC药物共称为乳腺癌药物靶点“三大巨头”。国内临床中主要应用的TKI药物包括吡咯替尼、拉帕替尼和奈拉替尼。

表3 TKI乳腺癌适应症上市情况

数据来源：[1]&[2]｜制表：生物探索编辑团队

恒瑞HER2-TKI马来酸吡咯替尼是我国自研TKI药物。据公开研究数据显示，在紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的患者中，吡咯替尼联合卡培他滨，较单用卡培他滨可提高ORR和无进展生存期；既往接受曲妥珠单抗、紫杉类和/或蒽环类治疗之后的晚期乳腺癌患者中，吡咯替尼联合卡培他滨组的无进展生存期优于拉帕替尼联合卡培他滨组。CSCO指南已将吡咯替尼联合卡培他滨纳入Ⅰ级推荐。

就靶点而言，国内ADC领域扎堆布局HER2靶点，预计该靶点的乳腺癌ADC药物将面临较为激烈的竞争格局，内卷程度或可堪比重灾区PD-1/PD-L1。CDK4/6抑制剂上市药物比较多，在研药物又紧追其后，未来混战将比较激烈。小分子TKI继续发力，展现独特疗效，实现更高的安全性。

乳腺癌药物除上述三大靶点外，PARP抑制剂奥拉帕利、PI3K抑制剂也展现了良好的应用前景。然而，具体的适用人群、药物优劣等问题尚无完全定论。现有研究表明，药物联用或是未来乳腺癌药物发展的方向。不过，不管单药还是药物联合治疗，能够助力乳腺癌患者实现更好生存才是最根本的目的。

参考资料：

[1]https://www.cde.org.cn/

[2]https://www.fda.gov/

[3]https://www.luye.cn/lvye/

[4]http://www.biostar-pharm.com/product/

[5]https://www.hanghangcha.com/pdf.html

[6]第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会。http://www.csco.org.cn/

[7]http://www.miracogen.com.cn

[8]https://www.hengrui.com/product/innovativeMedicine.html#pie9

[9]https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2022/enhertu-improves-pfs-and-os-in-her2-low-bc.html