文丨四月的雨

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01

概述

口服给药是一种常见的、受欢迎的、无痛的并且易于操作的给药方式。在口服剂型中，固体剂型是使用最多的。固体剂型在生产过程中不需要无菌环境，可以以相对简单、低成本、高效益的工艺方式获得，并且具有较高的物理化学稳定性。

众所周知，溶出度通常是固体剂型药物在胃肠道吸收的限速步骤，原料药水溶性是影响制剂体内外质量的关键参数。然而，目前正在使用和开发的许多药物水溶性都较差。因此，为了获得更快速和更完全的吸收性能，目前已经有许多方法来提高这些难溶性药物的溶解度。如无定形固体分散体、微米和纳米粒、成盐、共晶体、包合物、液态微丸等。这些方法中的每一个都有各自的优缺点。

另一方面，文献中使用共晶混合物作为提高药物溶解度方法的研究很少，因为很难预测共晶物的溶解度。目前共晶体系在药物应用方面仍处于初步开发阶段。

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02

历史及近期研究

第一份使用共晶混合物改善药物溶解度和生物利用度的报告始于1961年，当时Sekiguchi和Obi发现了磺胺噻唑和尿素之间共晶混合物的形成。当药物颗粒暴露于溶解介质中时，作为高水溶性载体的尿素溶解后，发现了磺胺噻唑溶解度增强。从这以后，陆陆续续开启了有关共晶的研究。

自Sekiguchi和Obi报告了第一种共晶混合物以来，相对于其他药物体系（例如纳米颗粒和非晶固体分散体），共晶这一方面的研究相对较少。从下图可以看出，在80年代和90年代，大量的论文都是关于使用固体分散体技术提高难溶性药物的溶解度。

图1. 1961年至今发表关于使用共晶技术的著作数量

然而自2016年以来，涉及使用共晶混合物增加药物溶解度的著作数量大幅增加。在最近的出版物中，还使用了其他亲水载体，特别是不同类型的有机酸，例如己二酸、琥珀酸、抗坏血酸、富马酸和丙二酸等。

表1. 共晶混合物溶解度以及溶解速率改善效果

大家对药物共晶关注的增加可能与以下一些因素有关：

（1）制备方法成本低，易于生产和放大；

（2）共晶不被视为新的分子实体，因此不需要临床试验；

（3）在共晶系统中，两种成分均以结晶形式存在，与非晶态材料相比，结晶形式高度稳定；

（4）越来越多的研究强调了使用共晶混合物的优势，从而吸引制药行业的注意。

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03

物理化学和微观结构特性

共晶混合物的主要特性是两种成分在较低的温度下同时熔化，与独立的成分相比，共晶混合物可以被认为是紧密的物理混合，具有很高的热力学特性。

熔化温度Tm、熔化焓ΔHf和熔化熵ΔSf等热力学参数影响溶解度。根据范特霍夫反应，共晶混合物ΔHf的降低表明共晶混合物的溶解度在热力学上有所增加。

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04

共晶混合物溶解度和溶出速率评估

共晶混合物形成后药物水溶性的改善通常通过测定共晶混合物的溶解度、溶解速率或固有溶解速率（IDR）来评估。与单个药物相比，共晶混合物的溶解度、溶解速率表现出改善。然而，溶解度增加的机理目前没有完全清楚。下图总结了一些主要的因素。

图2. 共晶混合物溶解度增加主要因素

对于磺胺噻唑和尿素的共晶混合物，可能由于使用高水溶性载体（尿素）、减小药物颗粒大小以及药物晶体在介质中更好的润湿性，所有这些因素都有助于加快磺胺噻唑的溶解速度。

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05

共晶混合物的制备方法

第一种获得共晶混合物的方法是药物和载体同时熔化，然后冷却直到凝固、粉碎并筛分。这项技术需要两种成分的混合，并加热到两种成分最高熔融温度以上，由于温度较高，必须考虑到原料在此温度下是否发生降解。

第二种方法是溶剂蒸发法，此方法将两种成分都溶解在一种有机溶剂中，然后用旋转蒸发仪蒸发。除了溶剂蒸发法，也可以使用喷雾干燥法制备共晶混合物。喷雾干燥法的主要优点是易于放大。溶剂蒸发法虽然很常见，但也有一些缺点，如使用有机溶剂。使用此方法进行商业化生产需要的溶剂量较大，会造成较高的生产成本和耗时。蒸发溶剂类型和速率也会对产物的微观结构产生影响，可能会改变产品性能。

第三种方法是机械法，例如研磨，该方法被广泛用于获得共晶混合物。研磨法主要通过破坏和形成氢键来诱导共晶形成。

第四种方法是液体辅助研磨法，也是常用的一种方法。例如，使用研钵研磨化合物，然后添加少量有机溶剂作为催化剂或润滑剂。研磨产生一定的能量，使两种组分之间产生微弱的分子间相互作用。与纯研磨相比，液体辅助研磨具有高效的优点。

图3. 共晶混合物主要制备方法

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06

共晶混合物的表征

共晶混合物的表征仍然是一个挑战，因为共晶混合物熔点降低是共晶形成的唯一指标。目前最广泛使用的技术是差示扫描量热法（DSC）、粉末X射线衍射分析（PXRD）以及傅里叶变换红外光谱法（FTIR）。

图4. 共晶混合物固态表征

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总结

共晶混合物适用于增加水溶性差的口服药物的溶解度。此外，共晶混合物还具有其他优点。例如，与无定形固体分散体相比，共晶混合物的主要优点之一是两种组分都是结晶形式，稳定性更好，利于制造以及储存。另一个优点是共晶混合物可以通过简单且低成本的方法获得，并且易于放大。

但是目前对共晶混合物微观结构的研究仍然是一个挑战，也需要进一步探索。相信在不久的将来，我们对于共晶混合物的研究会愈加深入，共晶技术也将更好地应用于药物制剂中。

参考文献:

[1] Bazzo G C , Pezzini B R , Stulzer H K . Eutectic mixtures as an approach to enhance solubility, dissolution rate and oral bioavailability of poorly water-soluble drugs[J]. International Journal of Pharmaceutics, 588.