身体伤害和神经退行性疾病往往给中枢神经系统（CNS）带来不可逆转的损伤并且导致功能丧失。在哺乳动物中，这种功能丧失的原因是由于成年的CNS神经元无法再生。近年来，科学家们在发现导致再生失败的分子和细胞机制方面取得了显著的进步，然而在促进神经再生方面，所有策略尚不能带来完全或者接近正常的神经通路恢复。近日，顶尖科学期刊《细胞》上发表的一篇综述对CNS再生的当前理解进行了盘点，并且指出了未来临床研究的潜在方向。

今天的这篇文章里，药明康德内容团队将与读者分享这一综述中的部分精彩内容。

中枢神经系统和外周神经系统再生潜力的区别

提到再生，我们可能都听说过有些爬行动物和两栖动物惊人的再生潜力，比如蜥蜴和蝾螈能够再生切除的肢体或者尾巴，并且完全恢复正常的运动功能。在哺乳动物中，外周神经系统（PNS）的神经元虽然没有像爬行动物和两栖动物那么强的再生能力，但是也具有一定程度的再生潜力。以往的研究指出，即使在成年哺乳动物中，脊髓神经元支配肌肉的外周神经在受到损伤后可以再生并且重新与肌肉产生连接。然而，CNS的神经元则没有这种再生能力。它们之间有什么区别？

一个重要的区别是在哺乳动物中，PNS和CNS对损伤的反应大不相同。在PNS损伤发生后，生成外周髓鞘的施万细胞（Schwann Cells）会产生积极清除损伤产生的破损组织和碎片的作用。此外，PNS神经元损伤后激发的重编程也会帮助神经元的再生。在PNS神经元中，mTOR和STAT3等信号通路的激活均增强外周神经的再生。

CNS神经元的再生也受到转录程序和促生长信号通路等细胞内在因素，以及受损的轴突在环境中遇到的分子和细胞等外在因素的影响。下面，我们来看一看调节CNS神经元再生的内在和外在因素。

调节CNS再生的内在因素

受损伤的CNS神经元再生的第一步是生成一个生长锥（growth cone，下图A）。再生神经元的生长锥有点像一个手掌，像指头一样的突起是丝足，它们对生长锥感知周围的环境，并且向目标前进至关重要（下图B）。

图片来源：参考资料[1]

在中枢神经系统中，如果将背根神经节（DRG）细胞投射向CNS的分支切断，大约三分之一受损的轴突会在两天内生成生长锥并开始再生。这代表着CNS轴突的最初再生反应（虽然它的持续时间不长）。而大部分CNS轴突在遇到环境中的蛋白聚糖后，形成了名为收缩球（retraction bulb）的结构，这一结构不会继续生长。

研究显示，生长锥中微管结构的不稳定和紊乱会导致生长锥变成收缩球，而使用一款FDA批准的药物epothilone B能够逆转这一效果，特异性敲除名为RhoA的GTP酶也能起到同样的作用。

成熟CNS神经元会下调在发育过程中的多个转录程序，因而限制了它们的再生潜力。比如，调节mTOR的信号通路在新生CNS神经元中增强细胞的生存、生长、代谢和蛋白合成。然而在成年CNS神经元中，mTOR的负面调节因子PTEN的活性显著降低mTOR信号水平。已有实验显示，调节mTOR信号通路是一种促进轴突生长和细胞生存的有力方式，在视觉和脊柱CNS损伤模型中都获得了可喜的结果。

mTOR信号通路之外，调节Sox11、KLF等转录因子的活性也可以激活促进生长的因素。

调节CNS再生的外在因素

调节CNS再生的主要外在因素来自受损轴突的髓鞘碎片，以及由星状细胞、成纤维细胞、小胶质细胞、源于血循环的免疫细胞和细胞外基质在损伤处生成的胶质瘢痕（glial scar）。中枢神经系统与外周神经系统的重要不同之处在于中枢神经的髓鞘是由少突胶质细胞（oligodendrocyte）生成的。少突胶质细胞在神经受损之后并不会像PNS的施万细胞一样吞噬并清除髓鞘碎片。而且在CNS中，小胶质细胞吞噬髓鞘碎片的能力也不如巨噬细胞。这导致髓鞘碎片无法从损伤处清除，给神经再生设立了障碍。

另一个被认为阻碍CNS再生的障碍是在损伤处形成的胶质瘢痕。早期研究显示胶质瘢痕表达大量抑制神经生长的分子，包括硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG），信号素3A和肝配蛋白B等等。然而，并不是所有在胶质瘢痕中发现的分子都对轴突生长产生抑制作用，有些糖胺聚糖支链反而能够促进轴突的生长。对胶质瘢痕中细胞的转录组研究发现多种允许神经再生的分子。这些研究综合起来显示，胶质瘢痕并不是一个完全抑制性环境，而是由允许神经再生的信号和抑制神经再生的信号构成的复杂环境。再生的轴突必须穿越这个复杂环境才能够达到目的地。

促进CNS再生的策略

作者表示，一些有希望的研究表明，在脊髓损伤之后调节内在和外在因素可以促进轴突再生。比如，增强mTOR活性和神经元的电活动可以促进轴突再生并且穿越受伤部位。通过神经干细胞移植或者过度表达Oct4、Sox2、和KLF4转录因子，可以将成熟的神经元重新编程为与发育时期类似的状态，从而促进轴突的再生和功能的恢复。

▲促进神经再生的策略（图片来源：参考资料[1]）

此外，从恢复功能的角度来看，另一种策略是通过生长因子或者导向分子，诱使未受到损伤的神经干生长旁支（collaterals branch），这些旁支可以绕过受到损伤的部分，与远端的神经元产生新的突触连接，从而促进功能的恢复。大多数现实中的神经损伤会保留一部分不受伤害的神经元和轴突，因此，如何保护这些残留的神经元并且最大化它们恢复功能的潜力是目前急需解决的问题。

已有研究显示，促进轴突旁支的生长可以在脊髓损伤的动物中促进运动回路的功能恢复。这一策略的潜在缺陷是持续上调促进生长的信号可能导致丰富但是不正常的旁支生长，这不见得有利于构建可以恢复功能的神经回路。

▲脊髓受损后受伤神经的再生（绿色）和未受伤神经的旁支生长（箭头指示处）（图片来源：参考资料[1]）

结语

作者指出，当考虑这些策略在治疗人类患者的潜力时，需要注意的一个问题是上调通常只在发育早期活跃的促生长信号通路可能有致癌风险。因此，目前的很多研究可以作为模型来理解神经损伤后轴突再生和靶点支配的机制，目标是将这些洞见转化为更为安全的促再生策略。

比如，结合无致癌效应的轴突生长刺激策略（如锌元素偶联）和加快退化神经清除的手段可能在获得有利临床结果的同时降低不良副作用的风险。

我们已经在多种不同的动物模型中证明了强力轴突再生的可能性，这给在不远的未来，在人类患者中实现损伤后的CNS功能恢复带来了希望。

参考资料：

[1] Varadarajan et al., (2021). Central nervous system regeneration. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.029

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