根据世界卫生组织2019年的数据，全球有超过3.5亿人罹患抑郁症，近十年来患者增速约18%。同一年，一项发表于《柳叶刀 · 精神病学》的调查研究推测，中国的抑郁症患者超过9500万人，抑郁症终生患病率达到6.9%。在抗抑郁症药物的研发战线，不断问世的新药帮助大量抑郁症患者缓解症状，但仍有不少患者在期待更加快速、普适性的药物出现。

近年来，致幻剂对于治疗抑郁症的潜力受到了广泛关注。裸盖菇素（psilocybin）是一种从毒蘑菇中提取的天然致幻剂，多项研究已经证实了其在抑郁症与焦虑症中具有治疗潜力。去年，一项基于裸盖菇素的疗法就在2期临床试验中显著缓解了难治性抑郁症的症状，药物治疗反应快速且持久。

不过，直接使用致幻剂治疗抑郁症的策略也存在明显的缺陷。

本周，在一项发表于《科学》杂志的研究中，程建军课题组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜课题组合作，基于致幻剂与受体作用的分子机制，设计出一类无致幻作用的新型抗抑郁分子。这项研究为速效、长效抗抑郁药物的研发提供了一条全新思路。

目前，已知的致幻剂都是通过激活血清素2A受体（5-HT2aR）产生致幻作用的，但对于这个受体的作用机制，已有研究的认识还比较有限。因此，5-HT2aR与致幻剂结合的分子模式，就成为这项研究的出发点。

以往的研究已经预测出致幻剂与5-HT2aR结合的一种经典模式，而这项研究发现，当血清素（内源性配体）和脱磷酸裸盖菇素（裸盖菇素的代谢产物）分别与5-HT2aR作用时，结合模式与经典模式不同。

▲不同化合物与5-HT2aR结合的结构示意图（图片来源：参考资料[1]）

在这个新发现的结合模式里，配体结构中的脂质分子油酸单甘油酯起到了关键性调控作用：这种脂质分子嵌入受体的“侧口袋”，改变了配体的结合方式；而结合方式的改变，使得下游β-arrestin信号得到偏向性激活。

基于这样的分子机制，研究团队首先着眼于改造已有的药物。他们通过对已上市的抗精神病药卢美哌隆（lumateperone）的结构改造，设计出一款5-HT2aR的受体激动剂；随后在其基础上，进一步设计出一系列新型5-HT2aR受体激动剂。

在这些候选分子中，化合物IHCH-7086表现出显著的β-arrestin偏向性激活作用，因此受到研究团队关注。在小鼠实验中，IHCH-7086通过对5-HT2aR受体的偏向性激活，表现出与致幻剂相当的抗抑郁作用，并且没有表现出致幻作用。

▲最新研究找到了一种有望治疗抑郁症的非致幻性分子（图片来源：曹冬梅、汪胜研究员）

由此，这项研究不仅深入阐明了致幻的分子机制，同时有助于理解致幻剂缓解抑郁症的药理机制，为新型速效、长效抗抑郁药物的研发提供理论指导。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Dongmei Cao et al., Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abl8615

[2] iHuman研究所程建军团队与合作者在抗抑郁症新药研发中取得突破性进展. Retrieved Jan. 28, 2022 from https://www.shanghaitech.edu.cn/2022/0128/c1001a306076/page.htm

[3] 汪胜组以结构为导向改造致幻剂以治疗抑郁症. Retrieved Jan. 28, 2022 from http://cemcs.cas.cn/kyjz/202201/t20220127_6349869.html

[4] Discovered: Non-hallucinogenic psychedelic analogs that demonstrate therapeutic effects. Retrieved Jan. 27, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/940890