近日，FDA发布了2021年度的新药审批报告。尽管仍旧处于新冠漩涡，但FDA在新药审评数量以及质量上还是交出了一份差强人意的答卷。50款新药，比起去年稍有回落，但从历史数据看也可以位列三甲。

图片来源：FDA 2021年度审评报告

在这份年度报告中，FDA并没有刻意提及新冠对其造成的影响，也没有具体阐述FDA在新冠所做审评药物方面贡献值。抛开今年FDA批准的默沙东（MSD）口服新冠药物Molnupiravir以及辉瑞Paxlovid的两款EUA申请之外，在审评报告中，FDA也阐述了本年度最重要的事件之一——正式批准了辉瑞/BioNtech的新冠疫苗COMIRNATY，作为抗击新冠的重要里程碑事件。

无巧不成书，在FDA公开这份KPI之际，美国本土疫情又迎来了新一轮的爆发点——单日确诊人数突破百万大关。在过去的一周美国通报新增确诊病例高达491万例，随着奥密克戎引发的病例激增，作为桥头堡的FDA显然也会压力陡增，也让这份KPI显得有些鸡肋。

除此之外，FDA在上年度批准了Biogen（渤健）和卫材的抗淀粉样蛋白β抗体Aducanumab（Aduhelm），作为可能数十年最具争议的药物之一，FDA此举也让其再次处于争议的风口浪尖，而争议之后更是留下了一地鸡毛，关于该药物此后发生的一系列狗血事件也一时间让人难以捉摸。

但尽管饱受上述事件的争议，但作为毋庸置疑的全球医药监管标杆，也作为众多创新型医药公司的审判官，FDA在新药审评上还是保证了一如既往的高质量，27款“first-in-class”疗法在上一年度获批，占比高达54%。除此之外，不论是目前炙手可热的单抗被视为下一代治疗革命的CAR-T、ADC还是小核酸药物，也都在上一年度有所斩获。

质疑、争议、谩骂、期待、希望，用于总结上一年度FDA的工作再贴切不过，在全球范围内或许也很难再找出一家如FDA一般，拥有世界级权威和声望的同时，质疑与谩骂缠身的公权机构了。

所以FDA的2021，我们见证了哪些历史，又能得到哪些启示，值得深思。

1狗血剧情

如果说FDA在去年6月7日宣布正式加速批准Aduhelm将其推向了风口浪尖，那么接下来围绕该药物发生的一切就像是电视剧里上演的一系列狗血剧情。

首先是在Aduhelm获批的短短一个月内，FDA就宣布限制了其标签适用范围，和之前适用于治疗不同病情的阿尔茨海默病相比，Aduhelm被限制用于治疗轻度或早期患者。

要知道，获批新药的药品标签发生彻底改变的现象十分少见，尤其是在药物刚刚获批后的几周内，FDA此举也在一定程度上是对自己的打脸。

这也拉开了近半年多狗血剧情的帷幕，对Aduhelm进行的两项3期随机对照临床试验中，除了自相矛盾的有效性数据，不良事件也成了当时争议焦点，在这两项试验的大剂量Aduhelm中，约有40%的受试者发生血管源性脑水肿和脑皮层微出血，而安慰剂组只有10%。这一并发症在试验中得到了安全控制，但也引起了对真实世界安全性的担忧。

Aduhelm不良反应事件汇总

随后在9月底，FDA不良事件报告系统（FAERS）就记录到一例75岁患者接受Aduhelm治疗后死亡，其被诊断为脑肿胀和出血，或淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）。ARIA是Aduhelm以及其他类似抗体药物的已知副作用，这些药物针对大脑中的毒性淀粉样斑块。ARIA的风险与模糊的临床试验疗效数据是批评者反对FDA加速批准Aduhelm的关键原因。

Aduhelm在欧洲就没这么好运了，EMA的人用医药产品委员会（CHMP）在第一时间直接拒绝批准了其上市申请，给出的理由包括了此前FDA批准时饱受争议的所有点——充满矛盾的两项3期试验数据以及存疑的安全性数据，每一条都仿佛在背刺FDA当时做出的决定是多么难以让人理解。

而市场端也坚决不买帐，多个医院的医生拒绝开处方并联名抵制，再加上时不时又会有专家跳出来呼吁下架，Aduhelm的开发商渤健的日子绝不好过，裁员也好，降价也罢，都没有一扫其销售颓势，在上市的第一个季度内，Aduhelm的销售额仅仅为30万美元，远低于之前预测的1400万美元，这也为这场狗血剧情又添上了浓墨重彩的一笔。

2Biotech财富生死簿

作为全球最富庶医药市场的美国药物上市的裁判，FDA掌握着一款药物的生死，换句话说，药企作为药物的直接受益者，FDA无疑也掌握着药企的财富生死簿。

在信息转播速度高度发达的今天，在过去的2021年，这句话无疑得到了进一步的印证，尤其是对于Biotech而言。

打开FDA在2021年批准的全部新药榜单不难看出，除了耳熟能详的辉瑞、MSD、GSK、AZ等一众老牌MNC，Biotech们一共贡献出了超过30款新药，占比高达60%，以Aurinia、Aveo、Leo等生力军更是迎来了属于自己的第一款商业化产品。

这倒也是符合目前的新药研发趋势，在交易、资本建设和监管批准的高度集中时期之后，中小型Biotech现在正面临后新冠时代的全新挑战和大把机会。从数据也不难看出全球的Biotech公司正处在高速发展的快速道路上，在2018年前在正在进行的8000多个活跃临床项目中，其中就有约84%来自小型或中型申办方。

Biotech们的主要赛道主要集中在免疫肿瘤学、罕见病以及精神类疾病，新兴细胞与基因疗法也众多出自Biotech之手，这对FDA来说也提出了不小的监管以及审评挑战。数据显示，新兴疗法在临床试验后的平均批准几率已经低于10%，Biotech的成功率略高一些，约为17%。

而这不足五分之一的成功率，是Biotech对自身命运的一次豪赌，也是其与FDA的正面博弈。

美国历史上能够从Biotech如何成长为Big pharma的企业其实是凤毛麟角，只有Amgen（安进）和Biogen（渤健）完成了华丽转身，如果不是后面上演的狗血剧情，在Aduhelm获批的当天，Biogen股价在复牌后直线拉升，涨幅一度高达60%，收盘价涨幅38%，市值达到600亿美元，猛涨160亿美元。

这就是FDA批准新药的巨大魔力，一旦Biotech的新药上市申请获批，手握一两款商业化产品，无论是完成IPO上市进一步提升市值，抑或是完成自我升级同Bigpharma商业化合作，都会拥有十足的底气，手握现金流才是发展的硬道理，从新冠疫情中脱颖而出的Moderna、科兴中维、BioNtech都足以印证这一点。

但毕竟成功的概率甚小，有很多Biotech在经历过千军万马过独木桥的艰难险阻之后，仍旧倒在了临门一脚上，被FDA下了死亡通牒。

上一年度最受人关注的万春医药就遭遇了厄运，2021年12月1日，万春医药宣布收到FDA关于新药上市申请的完整回复函（CRL）。FDA表示已经完成了对公司新药普那布林申请的审查，但不能以目前的形式批准普那布林，要求进行第二项注册临床，以获得充分证据来支持新药获批。

图片来自万春医药官网公告

消息一出，万春医药股价暴跌61%，市值仅剩1.93亿美元，而这一颓势一直持续到了2022年，first-in-class药物开发本就充满艰辛，未来万春医药将如何应对也值得所有人期待。

3将迎更多中国面孔

和FDA监管的美国市场一片欣欣向荣相比，大洋彼岸的国内创新药市场则多了几分荒凉。

医保谈判各种上热搜固然赢得了社会各界的一众叫好，但其却极大程度上压缩了创新药的利润空间和市场前景。PD-1药物价格跌入谷底固然极大提高了患者用药可及性，但也引发官方和资本市场释放靶点开发同质化严重的消极信号。除了PD-1之外，CAR-T、ADC等药物以及Claudin18.2、CD47等靶点均有此趋势，内卷成了当下关于创新药的最热门词汇。

如何破除内卷？除了寻求差异化之外，唯有出海才可以杀出重围成为了众多国内创新药企业的共识。而作为行业毋庸置疑的标杆以及创新药的商业沃土，FDA监管下的美国市场自然成为了出海第一站。

但出海之路，也暂时比想象的艰难了一些。

2021年11月，传奇生物发布公告称，收到美国FDA通知其研发的CAR-T产品西达基奥仑赛（Cilta-cel）在美国PDUFA的审批期限将由原定的2021年11月延期至2022年2月28日。据其释放的信号可知，FDA此次延期不涉及临床数据层面，换句话说，Cilta-cel的临床试验结果在FDA的认可度还是没问题的，在此也可以对进入美国市场的首个中国自主研发的CAR-T产品有更多的期待。

接下来的万春医药和开拓药业就接连遭遇了厄运。先是2021年12月，FDA拒绝批准普那布林上市要求进行第二项注册临床，以获得充分证据支持重度中性粒细胞减少症（CIN）适应症的获批，紧接着开拓药业宣布普克鲁胺治疗新冠美国三期临床中期分析数据未达到主要终点，后续将调整入组标准为高风险患者人群，消息一出开拓药业股价下跌超过60%。

接下来就是万众期待的几大PD-1药物，关于PD-1的分析可能三天三夜也难以描述完全，但在今年3月，进度最快的信达就将迎来第一轮FDA大考。

从表面上看，目前FDA已经批准了8款类似药物，光是从药品本身审评角度而言并不算新，预计技术审评难度也不算太大，但和其他几款PD-1药物不同的是，信达本次BLA申请主要是依靠中国临床数据进行的。

不久前，美国FDA专家Pazduer博士又在会议上表示，新药获批仅靠一个国家的临床数据，比如只靠中国的临床数据，显然是有问题的，这和美国在临床试验中努力增加患者多样性的原则背道而驰。他的观点被解读成FDA可能会对临床数据完全来自中国的新药收紧审核。

图片来源：Evaluate以及药智数据

由上表也可以看出，几家中国药企采用的申报方式以及申报适应症都各不相同，信达采取的是正常的BLA申请，在PDUFA日起生效之前会和FDA召开专家咨询委员会，目前就信达释放出来的信号还是较为积极的。康方/正大天晴是两家国内明星药企联合，采用的是RTOR（实时肿瘤审评）申报BLA上市，这也是目前FDA药物审评通道中最快的，但其主要也是基于国内临床数据，因此也有和信达一样的问题。君实因为就特瑞普利单抗申请了包括突破性疗法、优先审评等通道，因此可以滚动进行上市申报。尽管百济神州在速度上较慢，但因为关键支持试验为全球global 3期，所以在理论上是有弯道超车的希望的。

内卷也好，me-too药物扎堆也罢，还是有越来越多的药企选择走出舒适圈，而今年的重要性对于国内药企来说也是不言而喻的，真正的创新药国际化第一场大考，也正在等待FDA的最终审判。

4道阻且艰

除了要帮助解决棘手的疫情以及面对更多来自中国的新面孔以外，相信再度出马的Rob Califf和他率领的FDA在2022年也不会特别轻松。

FDA在1992年创立的加速批准审评计划在过去的一年又再度成为了众矢之的。其实加速审评的最初目的是根据经过验证的预测临床获益的替代终点或中间临床终点，加快用于治疗未竟医疗需求的严重疾病的药物的批准，其出发点是遵循了FDA解决未满足临床需求的原则。

但在去年却有些事与愿违，此前一项研究中就声明FDA之前通过使用替代终点的加速审批程序批准的癌症药中，只有20%最终在后来的确证性试验中提高了总生存率。换句话说，尽管加速审评提升了药物可及性，但从很大程度上也浪费了时间以及社会资源。

不巧的是，PD-1正是这一制度的最大受益者，上一年度FDA批准的Jemperli也属于加速批准，2015年以来，获得加速批准的PD-1/L1药物占了获得加速审批癌症药物的一半。

可能FDA也意识到了这一点，并对PD-1进行了秋后算账，有10个根据应答率获得加速批准四款PD-1/L1药物在上市后的验证性临床研究都没能都未能击败标准疗法，因此BMS、默沙东、罗氏、阿斯利康等公司纷纷开始自愿撤回了各自PD-1/PD-L1抗体未能通过的验证性临床试验的适应症。

尽管FDA已经通过各种途径表示在今后会对药物加速批准后验证性临床研究更加严格，但还是经受了各类质疑，最近获得广泛支持的观点指出FDA 应该把最终确定验证性试验的方案作为加速批准的条件之一，而负面的验证性试验数据将自动触发将药物从市场上撤回的决定。

FDA需要对加速批准审评制度进行重塑吗？这又是一个老生常谈的问题。

除了美国国内审评积压和审查策略需要改进外，美国FDA对海外市场的监管困境也亟须解决。随着产品复杂程度越来越大，新兴细胞基因产品监管也面临着各种问题，2022年FDA在海外面临的问题仍然难以克服。

尽管在疫情期间FDA接连发布了对海外市场的监管相关指南，并采用数字技术和远程工具结合的方式进行远程监管，此外其也释放出会逐步恢复境外现场检查的信号，但随着美国疫情的进一步爆发，这个问题又成了一个未知数。不能派人亲自检查，监管进度以及数据真实性必然会造成相关影响，引发出的信任危机也难以忽略。

此外，去年爆火的美剧成瘾剂量直接揭示了FDA之前对阿片类药物奥施康定的审评丑闻，而目前尽管FDA加大了管控力度，但仍然有些于事无补，据报道从疫情开始的2020年4月到2021年4月，阿片类药物又夺去了超过10万人的生命，FDA作为监管者自然也是难辞其咎。

尽管面对着重重压力，但2022年，FDA审评江湖的故事，仍在继续……

参考资料：

1.FDA 2021年年度药物审评报告；

2.The Future of Emerging Biopharma and Biotech-Almac;

3.2022 forecast: Can the FDA whittle down its manufacturing site inspection backlog next year?

4.Op-ed: 5 unsettled issues a Califf-run FDA will need to tackle in 2022 and beyond

US FDA’s 2021 Novel Approvals: A Closer Look

5.Pharmas on One Page With Action Plan to Solve COVID-19 Together. BioCentury. Published 2020. Accessed April 26, 2021