文章来源：医药魔方Med

作者：木木

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，根据世界卫生组织的疾病分类，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类，非霍奇金淋巴瘤又可分为B细胞淋巴瘤和 T 细胞淋巴瘤，进而又分为诸多亚型。

大B细胞淋巴瘤（LBCL）约占非霍奇金淋巴瘤的30%，60%的LBCL患者一线采用R-CHOP化疗方案可治愈，但一线治疗失败的人群预后往往较差，尤其是原发难治或早期（12个月内）进展的患者。

目前LBCL二线标准方案为挽救化疗序贯自体造血干细胞移植，但只有年轻、一般状况良好的患者能耐受移植，且约50%的患者对挽救化疗不敏感，目前LBCL二线治愈率仅20%-35%^[1]，存在巨大未满足的临床需求。

近日召开的美国血液学年会（ASH）上，BELINDA研究^[2]、TRANSFORM研究和ZUMA-7研究^[3]接连公布详细数据。

至此，全球三项CAR-T细胞疗法对比标准治疗方案（SOC）二线治疗复发/难治淋巴瘤的3期临床研究初步结果均已公布，TRANSFORM和ZUMA-7研究均达到预定主要终点，BELINDA研究则遗憾宣告失败。其中，BELINDA和ZUMA-7同步发表在顶级期刊新英格兰医学杂志（NEJM）。

ZUMA-7：阿基仑赛

阿基仑赛是吉利德/Kite制药开发的一款靶向CD19，CD28作为共刺激区的CAR-T细胞。2017年10月，FDA基于ZUMA-1研究批准其用于2线及以上疗法后的R/R LBCL患者。今年6月份，阿基仑赛在中国获批上市，是国内首个获批的CAR-T细胞疗法。

阿基仑赛二线治疗复发/难治性LBCL的3期试验（ZUMA-7）是一项全球多中心、随机、开放标签的3期研究，研究设计如下：

入组人数：359人（全球77个中心）

入组条件：一线免疫化疗后难治或12个月内复发的大B细胞淋巴瘤患者，且适合接受自体移植

试验组：阿基仑赛（axi-cel），桥接治疗仅限于糖皮质激素

对照组：2-3个周期的挽救化疗后达到CR/PR患者序贯HDT-ASCT

主要终点：基于盲法独立中心评估的无事件生存期（EFS）

关键次要终点：总缓解率（ORR）、总生存期（OS）

中位随访24.9月，axi-cel组患者中位EFS相比SOC组显著提高：8.3月 vs 2.0月，HR为0.40（95%CI 0.31-0.51，p＜0.001 ）。

关键次要终点方面，axi-cel组ORR显著高于SOC组：83% vs 50%（p＜0.001），但中位OS两组未见显著差异：NR vs 35.1月，HR为0.73（95%CI：0.53-1.01，p=0.054）。

安全性方面，axi-cel和SOC组≥3级AEs发生率分别为91%和83%，axi-cel组≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经事件（NE）发生率分别为6% 和21%。

此外，本次ASH大会公布的ZUMA-7研究患者报告结果（Patient-Reported Outcomes）显示，随机分组开始100天时， axi-cel组患者相比SOC组的生活质量（QoL）在多个维度上较基线显著改善，包括EORTC QLQ-C30躯体功能评分、EORTC QLQ-C30总体健康状况/生活质量评分、EQ-5D-5L视觉模拟量表等。

TRANSFORM研究：liso-cel

Lisocabtagene maraleucel（liso-cel）是BMS的一款靶向CD19，4-1BB作为共刺激区的CAR-T细胞。2021年2月，FDA基于TRANSCEND NHL 001研究批准其用于2线及以上治疗后的R/R LBCL患者。

liso-cel二线复发或难治性 LBCL的TRANSFORM研究是一项全球多中心、随机、开放标签3期临床研究，研究设计如下

入组人数：184人

入组条件：一线免疫化疗后难治或12个月内复发的大B细胞淋巴瘤患者，且适合接受自体移植

试验组：liso-cel（允许桥接治疗，方案为预定的SOC组挽救化疗方案）

对照组：3个周期的挽救化疗后达到CR/PR患者序贯HDT-ASCT

主要终点：基于独立委员会评估的无事件生存期（EFS）

关键次要终点：完全缓解（CR）、总生存期（OS）

中位随访6.2个月，liso-cel组患者中位EFS相比SOC组显著提高：10.1月 vs 2.3月，HR为0.349（95%CI 0.229-0.530，p＜0.0001）。

关键次要终点方面，liso-cel组患者CR率显著高于SOC组：66% vs39%（p＜0.0001），liso-cel组中位OS同样显著升高：NRvs 16.4月，HR为0.509（95%CI 0.258-1.004，p=0.0257）.

安全性方面，liso-cel和SOC组≥3级AEs发生率分别为92%和87%，liso-cel组≥3级CRS和NE发生率分别为1% 和4%。

同样，本届ASH大会公布的TRANSFORM研究患者报告结果（PRO）显示（摘要#3845），随机分组后128天时，liso-cel组患者较SOC组生活质量评分（EORTC QLQ-C30总体健康状况/生活质量领域及疲劳领域）较基线水平显著改善。

BELINDA研究：Tisagenlecleucel

Tisagenlecleucel（Kymriah）是诺华的一款靶向CD19，4-1BB作为共刺激区的CAR-T细胞。2017年8月，FDA基于ELIANA研究批准其用于25岁以下难治或2线以上治疗后复发的B-ALL患者，2018年11月基于JULIET研究批准其用于接受过2线及以上疗法后的R/R LBCL。

Tisagenlecleucel二线复发或难治性 LBCL的BELINDA研究是一项全球多中心、随机、开放标签的3期研究，研究设计如下：

入组人数：322人（全球65个中心）

入组条件：一线免疫化疗后难治或12个月内复发的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，且适合接受自体移植

试验组：Tisagenlecleucel（需接受桥接治疗，方案为预定的SOC组挽救化疗方案）

对照组：3个周期的挽救化疗后达到CR/PR患者序贯HDT-ASCT（第6周时PET-CT评估缓解不充分的患者可更换挽救化疗方案）

主要终点：无事件生存期（EFS）

关键次要终点：总缓解率（ORR）、总生存期（OS）

中位随访10.0个月，Tisagenlecleucel组相比SOC组中位EFS未见显著差异：3.0月 vs3.0月，HR为1.07（95%CI 0.82-1.04，p=0.61）。

关键次要终点方面，Tisagenlecleucel和SOC组12周时ORR分别为46.3% 和42.5%，中位OS分别为16.9月和15.3月，HR为0.95（95%CI：0.72-1.25）。

安全性方面，Tisagenlecleucel组和SOC组≥3级AEs发生率分别为84.0%和90.0%，Tisagenlecleucel组≥3级CRS和NE发生率分别为4.9% 和1.9%。

CAR-T细胞治疗LBCL：Who、When、How?

尽管BELINDA研究遗憾宣布失败，但通过和其他两项研究细节上的对比，分析其失败的可能原因，可以帮助我们更好地了解CAR-T细胞疗法的应用前景。

BELINDA、TRANSFORM和ZUMA-7研究预先确定的挽救化疗方案基本相同，但BELINDA研究允许第6周PET-CT评估缓解不充分的患者调整治疗方案，最终SOC组和试验组中分别有54%和12%中的患者接受第二种化疗方案，但最终三项研究的对照组经挽救治疗达CR/PR后接受ASCT的患者比例基本相似（BELINDA：32.5%；TRANSFOR：46%， ZUMA-7：36%），这从侧面反映BELINDA研究中患者疾病风险更高[4]。

在桥接方案上，ZUMA-7严格限制仅可使用糖皮质激素，因此疾病迅速进展或伴大包块的患者“因肿瘤影响需紧急治疗”（requirement for urgent therapy due to tumor mass effects）而被排除在外，但BELINDA和TRANSFORM研究均允许患者接受挽救化疗作为桥接治疗，其中BELINDA研究试验组中83.3%患者接受桥接治疗，并且26%的患者在CAR-T输注前发生疾病进展。既往已有研究指出需接受挽救化疗作为桥接方案的患者CAR-T治疗预后不佳，可能与疾病分期更晚、侵袭性更强有关[5]。（编者注：桥接治疗，定义为从细胞过滤到开始清除淋巴细胞的化疗期间所进行的针对淋巴瘤的治疗）

因此，NEJM在对ZUMA-7和BELINDA研究的同期评论中指出，正如化疗敏感性对自体造血干细胞移植(ASCT)的影响一样，CAR-T治疗前疾病状态可能与预后直接相关，选择合适的患者接受CAR-T治疗至关重要。

参考资料：

[1] Sehn, Laurie H, and Gilles Salles. “Diffuse Large B-Cell Lymphoma.”The New England journal of medicine vol. 384,9 (2021): 842-858.doi:10.1056/NEJMra2027612

[2] Bishop, Michael R et al. “Second-Line Tisagenlecleucel or StandardCare in Aggressive B-Cell Lymphoma.” The New England journal of medicine,10.1056/NEJMoa2116596. 14 Dec. 2021, doi:10.1056/NEJMoa2116596

[3] Locke, Frederick L et al. “Axicabtagene Ciloleucel as Second-LineTherapy for Large B-Cell Lymphoma.” The New England journal of medicine,10.1056/NEJMoa2116133. 11 Dec. 2021, doi:10.1056/NEJMoa2116133

[4] Roschewski, Mark et al. “CAR T-Cell Therapy for Large B-CellLymphoma - Who, When, and How?.” The New England journal of medicine,10.1056/NEJMe2118899. 14 Dec. 2021, doi:10.1056/NEJMe2118899

[5] Pinnix, Chelsea C et al. “Bridging therapy prior to axicabtageneciloleucel for relapsed/refractory large B-cell lymphoma.” Blood advances vol.4,13 (2020): 2871-2883. doi:10.1182/bloodadvances.2020001837

[6]Sehn, L. H., & Salles, G. (2021). Diffuse Large B-Cell Lymphoma. The New England journal of medicine, 384(9), 842–858. https://doi.org/10.1056/NEJMra2027612