文：白露

11月23日，百时美施贵宝（BMS）宣布欧盟委员会已批准其鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂奥扎莫德（Zeposia）一个新的适应症：用于治疗对常规疗法或生物制剂应答不足、失应答或不耐受的中度至重度活动期溃疡性结肠炎（UC）成人患者。奥扎莫德是欧盟首个也是唯一一个被批准用于治疗UC的口服S1P受体调节剂，代表了治疗这种慢性免疫介导性疾病的新方法。

UC是一种炎症性肠病（IBD），它影响结肠和直肠的粘膜和粘膜下层，有时也影响回肠末端的一小段。严重的UC特征包括发热、C-反应蛋白和血红蛋白水平异常以及其他肠道炎症症状。据估计，UC的患病率为每100 000万人7至246例。UC的并发症可能是局部的，包括痔疮、直肠周围脓肿或肛裂，也可能出现肠外表现。

近年来，与传统疗法相比，包括肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂和抗α4β7抗体维得利珠单抗的生物疗法改善了UC的治疗。更新的治疗方案也已开展或处于开发的后期，并可能被证明比现有疗法更有效。

11月23日，一篇发表在Nature Reviews Drug Discovery上的文章对UC市场进行了分析，包括该领域当前疗法、新兴疗法以及市场指标。

当前疗法

轻中度UC的一线治疗包括口服氨基水杨酸盐或控释布地奈德。急性UC通常需要全身皮质类固醇治疗。巯嘌呤或硫唑嘌呤可用于维持UC的缓解，作为TNF抑制剂的替代品或与其联合使用，也可用于对氨基水杨酸盐无应答或长期需要皮质类固醇的患者。肠外输注环孢素也可有效治疗皮质类固醇难治的严重UC，并可延迟或避免手术的需要。

对于中重度UC患者或皮质类固醇依赖患者，肠外治疗方案通常涉及TNF抑制剂，包括英夫利西单抗（Remicade；Janssen）、阿达木单抗（Humira；艾伯维）或戈利木单抗（Simponi；杨森）。此外，整合素阻断治疗也可用于治疗中度或重度UC患者：维得利珠单抗（Entyvio; 武田）是一种人源化单克隆抗体，可与α4β7整合素结合，从而阻止白细胞向肠道迁移。维得利珠单抗被用作中重度UC患者的二线肠外治疗，这些患者由于副作用、缺乏疗效或失去应答而不能服用抗TNF药物。

中重度UC的其他治疗策略还包括JAK抑制剂，以及识别p40（IL-12和IL-23的亚基）的抗体。乌司奴单抗（Stelara; 杨森）是一种与p40结合的单克隆抗体，它能阻断细胞信号、细胞因子的产生和免疫成分基因的表达。托法替布（Xeljanz；辉瑞）是一种口服活性非选择性JAK家族激酶抑制剂，它能影响几种调节B和T淋巴细胞的白介素的产生，这些白介素与粘膜炎症有关。然而，在一项研究中，与TNF抑制剂治疗相比，在老年类风湿关节炎患者中，托法替布与严重不良事件的风险更高，导致托法替布和JAK抑制剂的安全性普遍受到质疑。因此，FDA正在审查目前批准的用于炎症疾病的JAK抑制剂标签。已批准的JAK抑制剂的标签上已经包含严重感染、恶性肿瘤和血栓形成的黑框警告。

奥扎莫德（Zeposia; 百时美施贵宝）是一种S1P受体调节剂，可阻止淋巴细胞从淋巴结中出现，从而减少慢性炎症部位的淋巴细胞数量。如文章开头所提及的，奥扎莫德是一种口服小分子药物，之前已在美国和欧盟被批准治疗多发性硬化症，并已于2021年5月被美国FDA批准上市，成为美国首款治疗UC的口服S1P受体调节剂。在III期 True North试验中，对中重度UC患者进行为期10周的奥扎莫德诱导治疗后，临床缓解率在统计学上有显著改善（18% vs. 安慰剂组6%）。此外，在52周时，使用奥扎莫德维持治疗的患者获得临床缓解（37%）明显多于使用安慰剂的患者（19%）。

新兴疗法

UC的新兴疗法通常适用于中度至重度活动期UC。这些疗法包括口服小分子药物、可注射生物制剂。与当前疗法相比，它们提供了新的机制方法，或者具有更好的选择性（表1）。

表1 | 部分正在开发用于溃疡性结肠炎的药物

注：IL-6R=IL-6 receptor; LANCL2=LanC-likeprotein 2; S1P=sphingosine-1-phosphate; RIP1K=receptor-interactingserine/threonine-protein kinase 1 （来源：Nature Reviews Drug Discovery）

2021年11月，新型选择性JAK抑制剂非戈替尼（Jyseleca；Galapagos/吉利德）在欧盟被批准用于治疗中重度UC。另一种JAK抑制剂乌帕替尼（Rinvoq; 艾伯维）也在针对该适应症进行研发。这两种药物对JAK1的选择性优于JAK2和JAK3，仅抑制某些信号通路。因此，预计它们的剂量相关毒性会降低，而疗效不会降低。在III期 U-ACCOMPLISH和 U-ACHIEVE试验中，第8周，安慰剂组分别有4%和5%的患者获得临床缓解，而乌帕替尼治疗组分别有33%和26%的患者获得临床缓解。此外，第52周，与安慰剂组相比，乌帕替尼治疗组患者达到临床缓解的人数明显更多（15 mg组42%，30 mg组52% vs. 安慰剂组12%）。

另外两种JAK家族抑制剂，辉瑞的 ritlecitinib（PF-06651600）和brepocitinib （PF-06700841），最近完成了II期开发。Ritlecitinib是JAK3/TEC的不可逆抑制剂，brepocitinib则抑制TYK2/JAK1。在II期 VIBRATO研究中，第8周，ritlecitinib（70 mg or 200 mg）组患者明显比安慰剂组获得更多临床缓解（34%, 28.6% vs. 0%）

Etrasimod（Arena Pharmaceuticals）是一种每日一次的口服选择性S1P受体调节剂，正在进行III期试验（ELEVATE UC 52和ELEVATE UC 12），用于治疗中度至重度活动期UC。Etrasimod对S1P受体1（S1PR1）、S1PR4和S1PR5具有选择性，且半衰期短，因此预计该疗法比奥扎莫德具有更少的脱靶效应。

另一种开发用于UC的口服活性小分子是deucravacitinib（百时美施贵宝），它是一种酪氨酸激酶2（TYK2）的选择性变构抑制剂。该药物的作用机制不同于其他JAK抑制剂，它通过与调节域结合而不是直接与活性位点结合来抑制TYK2。变构TYK2抑制更具选择性，有潜力控制通常与活性位点JAK抑制剂相关的副作用。然而，在II期 LATTICE-UC试验中，在第12周临床缓解的主要终点和关键次要终点方面，deucravacitinib与安慰剂相比未能显示出优越性。第二项关于UC的II期试验正在进行中。

其他开发用于治疗UC的口服活性小分子还包括葛兰素史克的GSK2982772，它是一种受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIP1K）抑制剂。

4种特异性靶向IL-23而非与IL-12共有亚基的药物也正在被开发用于UC治疗。这些单克隆抗体选择性地结合到IL-23的p19亚基，从而抑制其与IL-23受体的相互作用以及由此产生的下游信号。1）瑞莎珠单抗（Skyrizi; 艾伯维）已被批准用于治疗中重度斑块状银屑病，目前正在进行中重度UC的III期试验研究。2）同样，用于相同适应症的mirikizumab（LY3074828；礼来）也处于III期开发阶段。3）被批准用于治疗成人中重度斑块状银屑病以及成人活动期银屑病性关节炎的古塞奇尤单抗（Tremfya；杨森）也正在进行治疗中重度UC的III期试验研究。4）第4种IL-23抑制剂，阿斯利康的brazikumab（MEDI2070）正在进行中重度活动期UC的II期试验。

市场指标

2020年，全球UC药物市场估值约75亿美元，占整个免疫学市场的10%。美国仍然占据UC治疗的主要市场，占总销售额的65%（图1）。在过去4年中，该病的市场规模年复合增长率（CAGR）为10%，主要是由诊断率的提高、新疗法的引入以及中重度疾病患者生物制剂使用的增加驱动。阿达木单抗（在美国仅为Humira）以40%的市场份额在美国UC市场占据主导地位，其次是维得利珠单抗（在美国仅为Entyvio；27%），再然后是 infliximab（Remicade及其生物仿制药;18%）。

图1 | 2020年美国溃疡性结肠炎市场。50亿美元的销售数据按药物和靶点细分。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

尽管市场分析因为这些药物在其他适应症中使用而混乱，但2020年以后全球UC市场前景看好，预计CAGR为5–7%。这种增长主要是由几种新疗法（主要为IL-23和JAK抑制剂）的引入推动的，按照目前的增长率，预计到2026年市场规模将达到110–120亿美元。然而，新疗法将受到生物仿制药不断涌现的挑战，因为包括Humira、Entyvio和Remicade在内的主要品牌将从2023年起失去在美国的“排他性”。

参考资料：

1# Bristol Myers Squibb Receives European Commission Approval of Zeposia (ozanimod) for use in Adults with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis（来源：BMS官网）

2# The market for ulcerative colitis（来源：NatureReviews Drug Discovery）