肿瘤免疫疗法已成为当下的热门赛道之一。值得注意的是，随着近年PD-1单抗格局逐渐落定，加之越来越多的数据表明，PD-1单抗亟需其他策略提高免疫应答，国内外都逐渐转向其他靶点和通路的探索。

12月14日午间，百济神州发布公告称，其已与维立志博签署合作，从后者引入一款在研的LAG-3抗体LBL-007的全球研发和生产许可，以及中国境外的独家商业化权利。

根据协议，维立志博将获得3000万美元首付款，并在达成临床开发、药政批准和销售里程碑事件后，有资格获得至多7.42亿美元的总交易额款项，及在授权地区的两位数分级销售特许使用费。

肿瘤利用免疫检查点机制，可以促进抑制性受体上调，最终导致T细胞的功能损伤，如增殖减少，细胞因子释放减少和肿瘤杀伤活性减弱。由此产生的免疫耐受性，成为逆转T细胞衰竭的免疫疗法方法的主题。靶向抑制性受体就像释放“刹车”一样，允许细胞毒性T细胞来攻击肿瘤，这就是免疫检查点抑制剂的作用机理。

PD-(L)1单抗的陆续获批，证明检查点抑制剂路径的成功。LAG-3则是当下备受关注的另一个免疫检查点受体，LBL-007抗体通过阻断LAG-3蛋白与其配体的结合，解除LAG-3对T细胞的抑制作用。

非临床研究显示LBL-007抗体安全性可控，单药或联合抗PD-1单抗在小鼠皮下移植瘤模型上均显示抗肿瘤活性。2019年8月，LBL-007抗体获CDE批准批开展晚期实体瘤及淋巴瘤的I期临床，并于2020年3月通过美国FDA临床试验许可。

LBL-007抗体临床前研究数据

维立志博曾于2021 ASCO年会上，公布LBL-007抗体临床I期研究数据。截至2021年6月4日，该研究共纳入18例患者，均没有出现剂量限制性毒性病例，耐受性和安全性较好。其中，15例受试者达到疗效评估，SD（9/15），PR（1/15，食管癌），DCR达66.7%。

维立志博董事长康小强还透露，LBL-007抗体与君实生物的PD-1单抗特瑞普利单抗联合疗法也进入临床Ib/II期。12月9日，该联合疗法治疗晚期恶性肿瘤在中山大学肿瘤防治中心完成首例受试者给药。

目前，LAG-3相关药品在全球有超过20款在研，进展最快的是BMS的Relatlimab。3月下旬，BMS宣布该药与PD-1单抗Opdivo（纳武利尤单抗）联用，在治疗转移性或不可切除的黑色素瘤初治患者的II/III期临床中达到PFS主要终点。这也是全球首个报告LAG-3抗体疗效的III期临床。

Relatlimab III期试验结果

BMS已在9月递交Relatlimab的上市申请。如果一切顺利，LAG-3将在不久成为继PD-(L)1、CTLA-4之后第3个成功的免疫检查点。

此次百济神州重金加码，凸显了创新的决心。毫无疑问，并非每个PD-1单抗都能长成K药一样的“摇钱树”。百济神州披露的上半财报称，其PD-1单抗贡献8亿元收入，而“国产PD-1”中另一家公布信息的信达生物，这一数据则为13.9亿元。

百济神州的“突围”早已有之。6月，百济神州宣布，其在研抗TIGIT抗体BGB-A1217联合抗PD-1单抗替雷利珠单抗的AdvanTIG-302全球III期临床完成首例患者给药。

百济神州BGB-A1217项目

除了百济神州，国内还有多家Biotech关注LAG-3赛道。其中，信达生物还分别布局了LAG-3抗体IBI110单药及联合PD-1抑制剂信迪利单抗的研究，和一款同时靶向LAG-3和PD-L1的双特异性抗体IBI323的发开，二者都已进入临床阶段。

而以license-in模式闻名的再鼎医药，2018年11月从MacroGenics获得MGD013在大中华区的独家开发及商业化授权，后者也是一款PD-1和LAG-3相结合的双特异性抗体。MGD013正在国内开展多项临床试验，涉及肝癌、胃癌等适应症。

同样推出PD-1和LAG-3的双特异性抗体的还有岸迈生物。在对PD-1单抗单药治疗耐药的临床前模型中，岸迈生物的候选产品EMB-02已显示出显著的抗肿瘤活性。给药治疗后，EMB-02给药组有一半的肿瘤出现完全消退，而PD-1单抗在此模型中无明显的抗肿瘤作用。该药于2020年获FDA批准进入临床。

时迈药业的LAG-3抗体DNV3也是众多竞争者之一。临床前药效学研究显示，DNV3单药治疗具有显著抗肿瘤药效。同时，DNV3与化疗、小分子靶向药及PD-1单抗联用可进一步协同提高抗肿瘤药效。2020年8月，DNV3用于治疗晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤的IND获批。

可以期待，众多药企的关注和资金倾斜，针对LAG-3的创新疗法有望早日取得商业化上的突破，为患者带来更多治疗选择。