1907年，德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在调查中发现，一位女性精神病患者出现了记忆丧失、精神错乱多种症状。他随后将这种特殊病症记录，并写在了病例报告上。

在随后的数十年里，科学家已经逐渐对这种模式的病症有了更多了解，也给这种病症取了一个名字，即阿尔茨海默病。目前，阿尔茨海默病疗法的研发主要考虑的是减少那些损伤神经元的异常蛋白质，即β淀粉样蛋白，来恢复神经功能。

除了用药物手段来控制疾病进展，其实阿尔茨海默病患者中还有一部分可以从新兴的基因编辑技术受益。家族性阿尔茨海默病患者通常会从父辈获得致病性的遗传因子，这部分患者甚至在症状出现前就能被确诊。

但遗憾的是，目前没有有效手段阻止病发，他们只能眼睁睁地等待阿尔茨海默病的降临。光中国来说，这类患者就超过了50万。

不过，《自然·生物医学工程》的一项研究带来了一个好消息。来自香港科技大学的团队基于基因编辑技术设计了可以修饰致病突变的工具，并且在小鼠模型中取得了值得关注的成果。

在过去，基因编辑工具想要非侵入式地进入大脑修正突变，最大的障碍就是大脑周围的血脑屏障。原本这个屏障就像城墙一样，保护大脑免受毒素、病原体进入大脑，但是它也会无差别地将药物或治疗工具阻挡在外。

而研究团队开发的新系统是基于腺病毒载体设计的，其上携带了两个关键基因：Cas9和靶标致病突变的指导RNA，可以用于敲除β淀粉样前体蛋白编码基因的致病突变。在测试中，研究者通过海马体注射和静脉注射两种方式将基因编辑工具递送到了疾病小鼠体内。

结果发现，海马体注射可以显著减少疾病模型小鼠中β淀粉样蛋白的水平，接受基因编辑治疗6个月后，它们海马体CA区和海马下托中含有异常β淀粉样蛋白的区域分别减少了72.9%和77.9%。

此外，这些工具能传递至全脑范围，这意味着它们不会只局限于部分脑区起效，而是全方位帮助大脑细胞改善致病突变带来的负面影响。

▲通过向海马体内注射编辑工具，可以降低不同脑区中β淀粉样蛋白的水平。（图片来源：参考资料[2]；Credit：香港科技大学）

研究者在对载体稍加改进后，通过静脉注射同样能获得类似的效果。疾病模型小鼠大脑的各项健康指标也在逐渐回归正常，例如神经胶质增生的减少和神经功能恢复都意味着小鼠的大脑逐渐走向健康，基因编辑工具能穿过血脑屏障起效。

▲经过静脉注射治疗的小鼠，大脑中β淀粉样蛋白的水平明显低于对照组（图片来源：参考资料[2]；Credit：香港科技大学）

此外，这种效果并不只是短暂出现，只要注射一次基因编辑载体，即使治疗6个月后，疾病模型小鼠大脑中的β淀粉样蛋白水平仍然维持在非常低的水平，这已经相当于它们1/3的寿命长度。总体来说，研究者并没有观察到受治疗的小鼠产生任何副作用。

注：原文有删减

参考资料：

[1] HKUST scientists develop genome-editing strategy for potential Alzheimer’s disease therapy, Retrieved August 17th, from https://www.eurekalert.org/news-releases/925521

[2] Duan, Y., Ye, T., Qu, Z. et al. Brain-wide Cas9-mediated cleavage of a gene causing familial Alzheimer’s disease alleviates amyloid-related pathologies in mice. Nat Biomed Eng (2021). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00759-0