「HCare」 我们分享可以精准摧毁癌细胞的“特种作战部队”—细胞疗法。

长期以来，自然是人类寻找药物的不二之选，这样的垄断直到近代化学的出现才被打破。

人们发现，化学家的玻璃烧瓶中的小分子，似乎比药剂师瓦罐中的草药更加稳定。因此，制药公司能够自信的保证无论什么人吃了这款药都能够得到预想中的结果，虽然这其中偶尔会有意外。化学合成药物的出现，推动了大规模制药这一产业的出现。

化学制药也不是完美的，人们很快发现化学药物对于复杂的病症的作用十分有限，例如癌症。这是因为早期化学药物的作用往往缺乏精准性，当我们尝试用药物杀灭癌细胞时，正常的细胞也会伤亡惨重，甚至有些患者并不是因为疾病而是因为治疗死去。

随着基础研究推进人类对于疾病机理的认知以及生物制药等新兴制药方法的出现，使得更加精确的靶向药物得以应用于临床。与此同时，一些生物学家把目光从自然和化学转向了我们最熟悉的陌生人：我们自己。

人是多细胞动物，我们的基础生命活动都是通过细胞完成的，无论是肌肉的收缩，还是大脑的思维活动。人类能够在这样一个错综复杂的世界里生存下去，很重要的原因是我们自己能够有一定的抵抗与自愈能力：当我们受伤之后伤口能够愈合，免疫系统帮我们抵抗病原体入侵，这些过程都需要细胞的参与。

换言之，有些细胞本身就能够有治疗的作用，例如免疫细胞和干细胞。这些细胞具有高度的选择性，能够感知复杂的机体环境，避免误伤；当它们发挥作用时，又能够表现出比传统药物的效率；而且，像干细胞这样的细胞还能够进一步增殖，对缺失的组织进行补充，这是传统药物自身做不到的。

如果我们能善加利用这些细胞，它们会爆发令人惊讶的生命力量。

干细胞治疗

每一个我们都是从一个受精卵分裂分化而来，随着分化的深入，细胞逐渐丧失了自我更新和多向分化的能力，像老人难以和年轻人具有一样的活力和可能性。而在我们体内，细胞的寿命不都是均等的，人肠粘膜上皮细胞的寿命大约只有三天，而人卵细胞的寿命能达到五十年。我们的生命活动必须依靠这些细胞的工作，这意味着，这些细胞能够被源源不断的提供。

干细胞就是这样一群始终保持着自我更新和分化的能力的细胞，它们永远年轻，始终能够不断的自我更新并分化成各种各样的成熟细胞。和植物细胞大多能够通过脱分化再次获得分化的能力不同，动物细胞很难通过体细胞获得具有分化能力的细胞，因此长期以来，科学家一直在努力寻找具有特定分化能力的干细胞，并用于临床研究和治疗。

干细胞就像刚出生的孩子到才毕业的大学生，具有无限的潜能，而一旦分化成特定的细胞，就很难再回到干细胞的状态。 插画：青柠

干细胞移植治疗是最为耳熟能详的干细胞治疗技术，通过将特定的干细胞移植到患者体内，重启病人机体自身的修复和再生能力。最常见的就是用骨髓移植恢复造血干细胞的功能，从而治疗白血病。针对一些更有广泛性的疾病，一些对于应用条件更加温和的干细胞，通过在体外培育繁殖并封装，制成干细胞药物，应用于多种疾病的临床治疗。目前，这样的干细胞药物已经能够治疗急性心梗、退行性关节炎等数十种疾病。

干细胞移植往往需要满足非常严苛的条件，配型的寻找是一件漫长而又艰辛的事情，并且只有很少一部分干细胞能够被移植，这些条件让干细胞移植治疗的广泛应用成为了困难。

日本科学家山中伸弥发现人体表皮细胞能够被诱导成为多功能干细胞，这些原本不再具有多向分化能力的细胞，可以再次转变为心肌和神经细胞，为原本昏暗的房间猛然打开了一扇窗户。

凭借其优异的自我更新与分化能力，干细胞也成为基因治疗的理想载体。经过基因导入或编辑的干细胞，能够按照预想的程序进行增殖分化，对机体天生的不足进行补充或对内源性疾病进行抑制，在对抗免疫缺陷、先天性遗传病、恶性肿瘤等方面具有广阔的前景。

细胞免疫治疗技术

我们的体内总是不断的出现具有肿瘤倾向突变的细胞，但大部分的时间我们都安然无恙，这是因为我们体内的免疫系统在不断识别并消灭这些潜在的威胁。肿瘤细胞也一直尝试逃避免疫系统的追杀，它们也会随着时间不断的进化，当免疫系统疲弱的时候展开猛烈的反击。这也是为什么肿瘤多在老年人和免疫低下的群体中出现。

对于无力抵抗肿瘤的免疫系统，我们并不是无能为力。法国科学家拉尔夫 · 斯坦曼因对于树突细胞在后天免疫作用的发现为肿瘤的治疗提供了全新的思路：在体外培养强化后的免疫细胞，再输送到患者体内，作为支援部队协力对抗肿瘤，将能够极大程度的提高患者对于肿瘤的抵抗能力。

一种名为“过继性免疫治疗”的细胞疗法，正是通过从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增、功能鉴定或改造，回输到患者体内， 从而激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫疗法凭借其优异的精准性，更小的副作用以及一定的持续记忆特性，成为21世纪的生物医学热点。

强化免疫细胞的功能再输入回患者体内，就像给患者体内的军队进行了装备升级一般，极大的提高了免疫效率。 插画：青柠

目前，主流的肿瘤特异性T细胞疗法包括TIL细胞疗法，TCR-T疗法以及CAR-T疗法。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，是通过患者体内分离出的浸润淋巴细胞，在实验室进行扩增与筛选，再注入患者体内。这种技术仅仅是对患者原有的免疫细胞进行扩增，并不能增强免疫细胞的识别与杀伤效果。

T细胞受体基因工程疗法（TCR-T）通过改造从患者身上收获的T细胞，使其表达肿瘤抗原特异性T细胞受体（TCR）。TCR-T在能够直接杀灭肿瘤细胞的基础上，增加了对延迟效应的优化以及对肿瘤组织的特异性识别，像是一颗对于癌症的追踪导弹，精准攻击患者体内的癌组织。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）和TCR-T疗法较为相似：也是通过基因工程技术激活T细胞，并加装肿瘤嵌合抗原受体，和TCR-T的区别在于添加的受体不同。相比于TIL和TCR治疗只能靶向和消除在抗原与主要组织相容性复合物或（MHC）结合时呈递其抗原的癌细胞，CAR-T能够跳过这一繁琐的步骤直接对肿瘤细胞进行攻击，直接通过通缉令逮捕犯人省去了许多繁琐的程序，提高了免疫系统对肿瘤的特异性效率和响应速度。

细胞免疫疗法不仅在对抗肿瘤有着显著的效用，其对于感染性疾病、自身免疫病以及移植排斥反应也有良好的表现。依托CAR-T技术，改造后的T细胞能够使得外来病原体的免疫逃逸机制对其无效，这一关键特性对于艾滋病的治疗有着重要意义。而作为免疫调控的调节T细胞，也能够在改造后特异性的针对部分免疫反应进行抑制，例如抑制自身免疫与器官移植排异反应。相比于广谱的免疫抑制治疗，细胞免疫抑制的特异性能够更好保留患者自身对于其它病原体的免疫反应，对患者的健康影响降至最小。

细胞治疗的现状与未来

细胞免疫疗法成为继放射疗法和化学疗法之后肿瘤疗法的第三次革命，干细胞治疗为包括自身免疫疾病在内的诸多疑难杂症提供了新的可能，细胞治疗优秀的临床表现吸引了大量传统医药行业与新兴创业企业的投入。细胞治疗上下游新技术的出现为细胞治疗的应用与提升提供了有力支撑。

虽然目前干细胞治疗技术并没有广泛的用于临床，但是包括跃赛生物在内的国内外生物医药企业正在积极布局干细胞疗法，推动更多的干细胞治疗走入临床应用。

单细胞测序的发展为肿瘤免疫疗法的市场化应用打下了坚实的基础。单细胞测序能够分析患者肿瘤细胞与正常细胞之间蛋白表达差异， 从而进行诊断并为TCR-T和CAR-T的靶点选择提供重要情报。

噬菌体展示技术的应用极大提高了肿瘤免疫疗法的效率。这一技术能够使得抗原定向进化，提高抗原的亲和性和可溶性，增强TCR-T与CAR-T对肿瘤细胞进攻的可靠性。

传奇生物、北恒生物、科济药业、驯鹿生物将发力点用在离临床更近的CAR-T技术上，目前在急性淋巴白血病、T细胞恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、视神经脊髓炎等疾病中开展深入研究，其中部分产品已进入关键注册的临床II、 III期。其中，传奇生物与杨森合作的多发性骨髓瘤产品已经推进至美国、欧洲药品上市评审，成为中国生物医药技术出海的领军企业。Lyell Immunopharma专注于实体肿瘤领域细胞疗法。高探生物则专注于TCR-T疗法的研发，同时依托单细胞测序为其它细胞治疗的发展提供支撑。

毫无疑问，具有靶向精准、低副作用与免疫记忆特性的免疫肿瘤疗法，以及高可塑性、可编辑改造的干细胞疗法为代表的细胞治疗将成为疾病治疗的未来。虽然目前细胞治疗整体还处于方兴未艾的阶段，但是已经有部分细胞治疗药物进入临床评审阶段。未来十年，细胞治疗将进入快速发展期。

参考资料：

1. Hartley, F. and Krantz, . John C. (2017, July 13). Pharmacy. Encyclopedia Britannica. https://www.britannica.com/science/pharmacy

2.Zakrzewski, W., Dobrzyński, M., Szymonowicz, M., & Rybak, Z. (2019). Stem cells: past, present, and future. *Stem Cell Research & Therapy*, *10*(1), 68–68. https://doi.org/10.1186/s13287-019-1165-5

3. Sterner, R. C., & Sterner, R. M. (2021). CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. *Blood Cancer Journal (New York)*, *11*(4), 69–69. https://doi.org/10.1038/s41408-021-00459-7

4.广发证券. 细胞和基因治疗CDMO 下一个快速增长新赛道. 新浪财经.https://finance.sina.com.cn/stock/hyyj/2020-06-23/doc-iirczymk8540131.shtml

5.Maldini, C. R., Ellis, G. I., & Riley, J. L. (2018). CAR T cells for infection, autoimmunity and allotransplantation. *Nature Reviews. Immunology*, *18*(10), 605–616. https://doi.org/10.1038/s41577-018-0042-2

6.大数华创. 我国细胞治疗产业发展现状. 知乎. https://zhuanlan.zhihu.com/p/117541447

7.Evan W. Weber, Marcela V. Maus, Crystal L. Mackall. The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies, Cell, 2 April 2020, Pages 46-62, doi:10.1016/j.cell.2020.03.001

8.Price, J. (2020). Cell therapy approaches to autism: a review of clinical trial data. *Molecular Autism*, *11*(1), 37–37. https://doi.org/10.1186/s13229-020-00348-z