ADC已经迎来了一个时代。14款上市药物和无数的研发烘托的繁华下，ADC的接下来创新会在哪？

此外，在被看好和火热追捧的同时，外界也在担心同质化是否会让ADC重蹈“白菜价”的覆辙，最终使创新无法持续。

今年举办的医药行业会议上，ADC几乎成了一个必备的话题。

如果你留意这些会议会发现，关于ADC的讨论越发异彩纷呈，背后不仅是对观点的碰撞，更是每一家企业对发展方向做出的不同选择。

10月召开的中国生物医药产业创新的大会上，恒瑞医药全球研发总裁张连山表示，随着ADC领域的研发越来越多，过去复杂的技术门槛已经被业界慢慢掌握，如今的关键在于能不能将创新更进一步，“DS8201也是在TDM-1的基础上的创新，我们的关键在于能不能在现在的基础上进一步改善，能不能做得更好。”

作为国内最早一批研发ADC药物的企业，在布局上恒瑞倾向于将ADC技术研发平台化，“期望每一个都做到最好，但研发中很多情况我们并不知道。”

专注ADC药物研发生产的美雅珂生物董事长胡朝红则表示，“大的企业或许有底气可以全部去布局尝试，但像我们比较小的企业而言，生存和活下去是第一步。对于合作我们的态度非常开放，我们不在乎说抗体不是自己做的。很多公司有抗体平台可以做成ADC但缺少know-how、CMC，通过合作可以节省研发的时间。”

她认为ADC药物仍有很长的路可以走。即便是目前临床数据很惊艳的ADC药物，也并非对同一个靶点的所有癌种都有效，在耐受性和安全性上也都有改良的空间。“跑在前面的药物也可能更早的暴露出问题，后来者有做出Best-in-Class的潜力，ADC研发是站在巨人肩膀上的，后续一定是百花齐放的。”

迈威生物总裁刘大涛则表示研发ADC药物更多是从不能成药的靶点触发，“我们对传统靶点的态度是谨慎的、尽量避免，宁愿冒更大的风险选择更新的赛道不拥挤的。”

故事，还要从头讲起。

01 前世今生：曲线、失败和成功

将抗体药物偶联物ADC药物的研发历程画在纸上，你会发现它几乎完美地契合成一条技术成熟度曲线。

正如其名，作为业界公认的、用于衡量技术成熟度的标准模型，这条曲线反映出一个技术由初生到成熟每个阶段的边界和特征：

有初现端倪时乐观的高峰，刺破泡沫后的低谷，技术革新再现的光明以及漫长的爬坡…

换到三维的视角里，这条曲线看起来会像一个不规律上升的螺旋，这和ADC的发展如出一辙：循规蹈矩，遵循着一项技术发展成熟的一般规律。mRNA爆炸般的戏剧性增长从未在ADC 药物的故事里出现，更新再向上看才是其主调。

ADC从最开始就没有被特别眷顾。虽然“魔法子弹”一直被人们津津乐道，但这个在1913年就被提出的构想， 整整等待了87年才真正照进现实。

2000年 ，世界上第一款ADC药物诞生。辉瑞的Mylotarg凭借26%的应答率在2000年被FDA加速批准上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病（AML）患者。

可构想在临床实现的高光时刻尚未过去，ADC技术便迎来了挫折。Mylotarg 上市后不久就因不佳的疗效和安全风险而饱受诟病。在上市后进行的一系列验证研究中，Mylotarg不仅未能表现出明显的生存获益，还发现了严重的致命性肝损伤。2010年6月辉瑞宣布将Mylotarg自主撤市。

虽然首款药物上市满打满算不到10年便黯然退场，但ADC仍是一直被看好的一种思路。第二款迭代药物诞生又用去了11年的时间，2011年西雅图基因研发的Adcetris获批上市，靶向CD30用于治疗复发性的霍杰金淋巴瘤和系统间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。Adcetris也是自1977年后第一个被FDA 批准治疗霍杰金淋巴瘤和第一个专门适用于治疗ALCL的新药。2013年，罗氏的Kadcyla也获得FDA批准用于治疗HER2+乳腺癌。

迟迟难以攻克的技术难关并没让ADC真正走出低谷期。之后的10年里有一半时间全球只有这两款ADC药物上市，且仅被当做二线用药。

市场表现也只能用平淡来形容，直到2019年之前ADC赛道中都没有出现一款销售额过10亿美元的重磅炸弹。

情况直到2017年前后才有所改观， 随着关键技术一个个被攻破，ADC药物开始回暖。越来越多针对不同靶点、不同适应症的ADC出现，2019年到现在全球有9款药物获批上市，是ADC诞生后100年里的4倍。

ADC药物正迎来自己的时代。《自然》杂志预测，2020年以前在全球上市的10款ADC药物，到2026年预计将会获得超过164亿美元年销售额。其中卖的最好的药物将有望超过60亿美元，未来可期。

在这片蓝海里，中国创新药企业的步子迈得也不慢。2010年前后开始有国内企业布局，到2021年国产第一款ADC 药物已经获批上市。另据相关机构统计，目前全球约有超过300个已披露立项的ADC药物，中国占去了其中三分之一的席位。

不过，在被看好和火热追捧的同时，还有一个说法深入人心：ADC会成为下一个PD-1。

其中的意味一方面自然是期待，另一方面则来自产业界的担忧：同质化拥挤会让ADC重蹈“白菜价”的覆辙，最终使创新无法持续。

02 逐鹿：早鸟、策略和失败

到底是谁最先在中国着手研发ADC 药物的，如今已经没人说得清楚了。药物 研发更像是一个探索的过程，每家企业都有比披露出来更早的时间线索，或早或晚的时间节点交织在一起。

有据可查的是真正记录在案的临床获批时间。2015年8月，荣昌生物拿到了国家食品药品监督管理总局下发的临床批件，其具有自主知识产权的抗肿瘤新药RC48成为国内首个进入人体临床试验的ADC药物。而研发时间则还要往前推，荣昌生物CEO房健民在采访中对《医药界》·E药经理人表示，从2021年回看荣昌ADC药物的研发“已经超过十年时间了。”

2008年，房健民与荣昌制药共同创办了荣昌生物，致力于生物创新药物的研发创制。房健民曾在采访中表示，他的愿望就是“要研制出中国自己的生物新药”。

ADC药物在一开始便成了荣昌生物选择的研发方向之一。当时已上市的ADC药物正处在新旧交替中，2010年辉瑞主动选择将全球第一款ADC药物Mylotarg退市，西雅图基因则在2011年推出第二代ADC药物Adcetris。

一进一退里，ADC被荣昌生物看做值得“探索”的领域。房健民认为第一代ADC药物受制于早期技术的局限性，但存在的问题理论上完全可以通过迭代的技术改进不断完善和优化。彼时肿瘤免疫的研发热潮已经兴起，荣昌生物的布局颇有几分逆势而为的意味，“PD-1的确很重要，但我们仍没有放弃ADC的研发。”

入局较早的还有药明康德。有熟悉公司业务的消息人士透露，同一时期药明康德内部已经提出做ADC，并启动了一些药物设计的项目。

2000年创立后，药明康德的业务逐步从单一的化学合成转向提供全方位新药研发服务。按客户要求提供药物发现之外，主动“为合适的企业提供合适药物标的”也是其模式之一，仍在探索期的ADC药物也便顺理成章地纳入到药明康德布局中。药明康德2018年递交的招股书中与ADC有关最早的一份文件开始于2011年。

早起的鸟儿有虫吃，也要承担找虫的痛苦。房健民回忆刚开始时，不仅研发技术难题需要突破，国内对ADC的关注度也不高，从原材料到政策法规“什么也没有”。

“ADC涉及小分子和大分子是一个相当庞大的系统工程，组合在一起还要有连贯的质量控制。在与外部各方合作时如何沟通都没有现成的标准，”这段类似开荒的时期里，无论是医生还是监管对ADC的态度都还在观望，完善的评价体系更是个奢望，“只能自己慢慢摸索，用了几年时间才搭建起成熟的外部条件。”时任荣昌生物临床中心总经理的王文祥每个月大部分时间都在外与不同的研究者、机构、伦理、PI沟通，协调国内几十家研究中心的合作，“忙到恨不得将时间掰成十份用”。

政策也悄然发生着变化。在房健民看来，ADC在研发上离不开新政策环境带来的助力，“每次改革给创新药项目带来的推进都是显著的”。2014年纳入“重大新药创制”重大专项“十二五” 计划进一步加速了ADC的发展。同年8 月，荣昌生物完成了RC48临床试验的申请，一年后获得临床试验批件。科技部评价这一成果标志着“我国ADC技术取得重大突破”。

研发上市高歌猛进的另一面，不可否认的是市场对于ADC赛道“扎堆”的担忧也一直都在。

这之后，ADC领域吸引着越来越多的国内企业入局。苏州英百瑞生物创始人苗振伟对当时的情形记忆犹新，“大约是12、13年前后，知道我在国外是做ADC的，越来越多的国内企业开始找我。”苗振伟在ADC领域有着丰富的履历，在美国生物科技公司Ambrx 担任化学部资深技术总监时，他首先提出了抗体药物偶联的方案推进其ADC项目，之后多次创业经历也都聚焦ADC技术。2010年前后，他在美国创办公司提供ADC药物开发合作，当时涌进ADC赛道的中国内企业多数都与他有过或多或少的交集，据他的观察“那段时间ADC 非常热，好像大家都想进来，对ADC的理解也各不相同。”

或许正是因为理解上的“不同”，国内ADC企业选择的策略也多样起来。

2014年左右，正在转型研发创新的科伦药业拿到了第一个ADC项目。2010 年成功上市后，以大输液和抗生素等业务起家的科伦对研发创新尤为重视，将其作为“三发驱动”发展战略的“第三发”。在外界“起步晚、底子薄”的质疑声中，2012年底科伦聘请“药研一哥” 王晶翼领衔研发，“布局代表未来发展趋势的颠覆性、突破性靶点的创新药物”，ADC药物是其在生物药上的“前瞻性”布局之一。合作成了实现弯道超车的推手，2018年科伦药业的A166分别在中国和美国获批临床，成为国内首个中美双报的ADC药物。

东曜药业的TAA013是目前国内为数不多已经进入Ⅲ期临床的ADC药物， 东曜选择的是一种更“稳”的策略。

“我们很早就意识到ADC的技术门槛和前景，现在临床Ⅲ期的ADC项目早在2013年就立项了。不仅仅是项目早而且是整个ADC平台的建设都是同步跟进的。”东曜药业CEO刘军这样解释自身优势。东曜药业“独揽”了一款ADC产品所有环节，从最初的药物分析、工艺开发放大、临床试验注册报批到商业化生产全部自己一手搭建。东曜还建设了集ADC原液、制剂和单抗于一体的GMP 标准生产车间。“我们的策略是稳扎稳打，依照自己的能力逐步提升，坚持自己在新药开发上的发展和步伐。”

有人求稳，有人则选择更加“激进”。2018年2月，百奥泰宣布其HER2 ADC产品BAT8001将开展Ⅲ期临床研究。BAT8001在2015年申报IND，2016年10月

获批，2017年3月才刚刚在国内开展Ⅰ期临床，百奥泰选择直接跳过Ⅱ期临床。此举也让BAT8001的开发进度反超了获批临床早一整年的荣昌生物，赢下国内首个进入Ⅲ期临床ADC 药物的名号。

百奥泰成立于2003年，由海归博士李胜峰创立，2011年后七喜集团的易贤忠家族不断加码投资，逐渐成为公司的实际控制人。资本加持下，百奥泰的发展并入快车道，顶着“国内研发进展最快ADC公司”的光环，百奥泰于2020年2 月成功登陆A股，同年8月又向港交所递交招股书，“A+H”似乎触手可及。结果等来的却是失败。2021年2月，百奥泰公告终止BAT8001的临床三期试验，一个月后又宣布放弃另一款靶向Trop2的ADC药物BAT8003。失败让3亿多元的投入付诸东流，也几乎断送了百奥泰在ADC领域的优势。在此后更新的港股招股书中，百奥泰还将ADC从原本的五大核心技术中剔除了。

3个月后，荣昌生物的ADC维迪西妥单抗（RC48）成功获批，成为首个获批上市的国产ADC药物。

2021年里的一场失败和一个成功像是为国产ADC十多年的研发之路添加了注解。

ADC的故事远还没有结束。

03 成熟：可能性、适应证与担忧

“我们会聚焦在之前世界上还没有公布临床数据的新靶点，另外即便是已经公布的靶点我们也希望找出并解决之前没能解决的问题。”宜联生物CSO 蔡家强这样对《医药界》·E药经理人描述公司在ADC上的布局战略。

宜联生物是ADC赛道的后来者。公司2020年底才注册成立，致力于新一代抗ADC产品管线和研发平台的开发， 2021年3月便获得了3.5亿元的A轮融资。作为一家崭新的公司，宜联生物备受青睐的原因之一是其在ADC领域极具经验的专家型高管团队。“从大分子、小分子、偶联技术到CMC，研发ADC 所需要的核心能力我们都能靠自己的团队解决。”宜联生物CEO薛彤彤曾任科伦博泰的总经理，负责生物药和小分子产品的研发、商业化、以及国内外商务合作；COO肖亮曾任伦博泰生物药物研发副总裁，负责大分子及抗体偶联药物研发和工艺开发；蔡家强自己则曾任科伦药物研究院副院长，还在默沙东英国研发中心工作了14年，在小分子和偶联技术开发方面有近30年的经验。“更重要的是，我们对于ADC药物有自己的想法，理解现在是什么样子，知道我们想做成什么样子。”

蔡家强看到的是ADC药物的可能性。2017年CSCO学术年会上，中国医学科学院肿瘤医院的教授王佳玉曾做过一场关于ADC药物的报告，副标题叫做“Old Target，New Therapy”，这个题目正表现出所谓的可能性。

“小分子的研发已经有上百年的历史，在很多的疾病上虽然从分子水平、细胞水平、从致病机理上可行，但由于药代动力学、频率分布等种种原因，成药性一直存在问题。从某种意义上来说ADC药物一定程度解决了这些问题， ADC就像一个有靶向性的前药，极大的拓展了不能成药小分子的可能性。

这两年ADC药物的发展则带来了更多新的启发，比如发现不仅仅高活性的毒素，一些低活性的也可以产生作用。这些发现进一步拓宽了ADC的可能性。目前的ADC正处在一个十字路口，未来可选的方向和可做的事情太多了。”

在蔡家强看来，ADC药物“巨大” 的可能性给宜联生物这样的后来者以入局追赶的信心。

不仅是追赶者，国内ADC领头羊荣昌生物也看到了ADC身上更多的“可能”，并尝试将其实现。

最初立项时荣昌生物对过往的ADC 药物进行了大量的分析和研究，探索早期技术的局限和可以改善的地方，房健民把目光定在抗体上。荣昌生物开始一系列药物筛选，“把当时能找到的几乎所有的抗体与连接子和小分子进行组合，选择所有模型中最好的”，最终维迪西妥单抗的mAb采用了全新的人源化抗体Disitamab，EC50值为6.4pM，亲和力更强，临床达标剂量也更低。

房健民强调整个过程中并非“简单地拍拍脑袋”，而是在大量临床试验的积累下完成的，“实际上最开始我们的理解也不充分，是在做试验的过程中逐渐清晰的。到目前为止我们已经完成和正在做的临床试验数量将近有20个。如果缺少这些临床试验的积累，对ADC的理解就还是片面的。”

一场场试验为荣昌生物提供数据支持的同时，也验证了更多可能。在“payload和抗体上都做出了很大的改进”维迪西妥单抗ADC在尿路上皮癌的优势渐渐显露。

在最新公布的临床中，针对HER2 阳性晚期尿路上皮癌取得了40%~50% 的客观有效率（ORR）。该适应症先后获得美国FDA和国家药监局授予的突破性疗法认定，上市申请也获CDE受理， 有望成为首个靶向HER2治疗尿路上皮癌的ADC药物。

今年8月，荣昌生物与西雅图基因达成开发和商业化维迪西妥单抗的全球独家许可协议，从西雅图基因获得的收入总额高达26亿美元，刷新了中国制药企业单品种海外授权交易的最高纪录。

研发上市高歌猛进的另一面，不可否认的是市场对于ADC赛道“扎堆”的担忧也一直都在。

“ADC会不会成为重蹈PD-1同质化的覆辙？”

在房健民看来二者“并不一样”。

他认为很多药物的结构和作用机制决定了不同产品做出差异性的难度很高，例如PD-1，但ADC产品中不一样的抗体、连接方式、小分子甚至不一样的组合方式都可能产生差异化的临床表现。

“ADC在一个分子选择上的不同都可能带来不一样变化，就以HER2靶点来说有的产品对乳腺癌效果好，有的则在胃癌上，或者像我们在尿路上皮癌上优势明显，不同产品间很容易做出差异化，很难在市场上找到完全同质的竞争。”

蔡家强也持相同的观点。他以第一三共的HER2 ADC药物DS-8201为例， 拓扑异构酶抑制剂的选择让其兼顾安全性和疗效，获得了乳腺癌适应症上获得了极其亮眼的数据。

根据今年9 月欧洲临床肿瘤内科学会E S M O上公布的最新数据， DS8201在头对头Ⅲ期临床中击败了“前辈”Kadcyla，延长了3倍的中位无进展生存期（PFS），并将疾病进展或死亡风险显著降低72%，疾病控制率更是达到96.6%，几乎所有患者在一年后均存活（12-month OS=94.1%）。

“通过在payload和抗体上，连接方式上做出改进，即便是相同靶点ADC可以改进空间也很大。”企业完全有可能找到有自己特色的的发展方向和相应的空间。

“没有药物能够满足所有的医疗需求，也不应该要求某一个药物去实现所有的需要。而ADC给过去不能成药或是成药效果不佳的靶点提供了一个全新机会。”房健民表示，随着研发继续， 未来或许将会形成ADC药物的生态。

“这意味着ADC还有更长的路要走， 需更大的范围去探索，其中少不了会遇到很多失败，但是最终一定会有一部分脱颖而出。”