2021年10月10日，4D Molecular Therapeutics（4DMT）宣布，其玻璃体内注射基因疗法4D-125，在治疗晚期X连锁视网膜色素变性（XLRP）患者的1/2期临床试验中，取得积极的中期安全性和临床活性数据。

X连锁视网膜色素变性是一种进展缓慢的遗传性视网膜营养不良疾病，由RPGR基因突变引起，可导致视力丧失乃至失明。目前患者没有可用的治疗选择。4DMT的发现平台称为“Therapeutic Vector Evolution”，可以从包含10亿个不同腺相关病毒（AAV）衣壳蛋白的文库中筛选出为特定疾病“量体裁衣”的AAV载体衣壳。它们不但具有更高的组织特异性，而且不会受到患者体内中和抗体的影响，在递送基因方面也更为安全。

4D-125使用的正是该平台开发的R100 AAV载体，能靶向视网膜感光细胞特异性地递送PRGR基因。与其他在研基因疗法不同，4D-125只需在玻璃体内注射，就可以将转基因递送到视网膜的整个表面，比起视网膜下给药可潜在治疗更广泛的患者群体。

▲4D-125作用机制（图片来源：参考资料[2]）

截至2021年9月1日，该项正在进行的剂量递增和剂量扩增1/2期临床试验，已入组8例因RPGR基因突变导致晚期X连锁视网膜色素变性的患者。中期临床数据表明，4D-125耐受性良好，有望既能减缓患者视网膜感光细胞的损失，又可增强视网膜的敏感性。

中期获得的关键数据如下所示：

4D-125在所有8例患者中均耐受良好，包括5例接受1E12 vg/眼最高剂量水平给药的患者。

未观察到剂量限制性毒性或严重不良事件。未观察到慢性炎症。

2例可评估疗效患者的数据均表明，在至少6个月随访时，与同一患者未接受治疗的对照眼相比，接受治疗眼的感光细胞得以更好的保存。并且，通过微视野检测（microperimetry），2名患者治疗眼平均视网膜敏感度获得改善，敏感度提高≥7 dB的位点数量比对照眼更多。

根据中期数据，研究人员计划继续在剂量扩展队列中，以1E12 vg/眼的最高剂量水平招募患者，包括较早期疾病患者。4DMT认为早期患者人群可能比晚期患者更有可能从该基因疗法中获益。

参考资料:

[1] 4D Molecular Therapeutics Presents Interim Results from the Ongoing 4D-125 Phase 1/2 Clinical Trial in Patients with Advanced X-linked Retinitis Pigmentosa at the ASRS Annual Meeting. Retrieved October 10, 2021, from https://4dmt.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/4d-molecular-therapeutics-presents-interim-results-ongoing-4d

[2] 4D Molecular Therapeutics. Retrieved October 10, 2021, from https://ir.4dmoleculartherapeutics.com/static-files/84401e9c-fb7a-45c8-91e8-fb5e879a25ac

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