Cybrexa Therapeutics今日宣布，临床前癌症模型证明，在研肽偶联药物（PDC）CBX-12能增强免疫检查点抑制剂的效果。目前，Cybrexa正在进行一项1/2期临床试验，以确定CBX-12的耐受性和安全性。该公司的初步重点将针对HER2过度表达的卵巢癌和小细胞肺癌（SCLC）患者。

点抑制剂与化疗联用是多种实体瘤的标准疗法，但与化疗相关的骨髓抑制会降低免疫疗法的疗效。并且，由于其对正常细胞的影免疫检查响，化疗还会产生各种毒副作用。而靶向化疗，如抗体偶联药物（ADC）则受限于只能治疗表达高水平靶抗原的肿瘤。

那么，有没有什么办法，既能特异性地靶向广泛的肿瘤类型，又能避免毒性呢？

所有肿瘤的特征之一就是酸性微环境。而CBX-12可将一种强效的细胞毒素exatecan，特异性递送至低pH值环境的细胞中。它利用了一种低pH插入肽（pHLIP）的独特变体，低pH值改变这种多肽的构象，将exatecan递送至细胞内。

这种选择性靶向肿瘤细胞的作用机制，避免了与疗法攻击健康细胞相关的毒性。临床前癌症模型显示，CBX-12不会像化疗一样诱导骨髓抑制。

▲利用低pH插入肽将抗癌药物递送到肿瘤细胞的机制（图片来源：Cybrexa公司官网）

研究人员使用结直肠癌小鼠模型，进一步评估了CBX-12对PD-1和CTLA4免疫检查点抑制剂疗效的影响。实验结果显示，与单独使用免疫检查点抑制剂的小鼠相比，接受联合疗法治疗的小鼠肿瘤生长显著延缓，存活率提高，并表现出完全的肿瘤消退。具体而言，CBX-12与PD-1抑制剂联用延缓小鼠肿瘤生长4倍，与CTLA4抑制剂联用延缓肿瘤生长10倍。

不仅如此，经历肿瘤完全消退的小鼠还表现出长期的免疫记忆。而将CBX-12处理的肿瘤细胞注射到小鼠体内，可导致抗肿瘤免疫应答，表明CBX-12诱导了免疫原性细胞死亡。

Gayle博士也指出，由于实验都在临床前模型中进行，未来还需要进行额外的研究以了解这种组合疗法对患者的影响。

参考资料:

[1] A peptide-drug conjugate that targets the acidic environment of cancer cells may improve the efficacy of immunotherapy. Retrieved October 7, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/930341

[2] Yale spinout shows how targeting cancer cells' acidic environment might enhance immunotherapy. Retrieved October 7, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/research/yale-spinout-shows-targeting-cancer-cells-acidic-environment-might-enhance-immunotherapy

（原文有删减）

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