文章来源：医药魔方Pro

作者：海默

近日发生在福建省的疫情再次牵动人心。与前几次疫情不同的是，此次“小学生”群体引起了大家的关注。9月12日莆田卫健委发布的流调信息显示，至少有15名小学生感染，年龄分布从9岁至12岁。

无独有偶，美国儿科学会（AAP）9月7日发布的数据显示，美国于8月26日一周新增的新冠肺炎确诊病例中，儿童病例占比26.8%，超过四分之一。

在COVID-19大流行之初，儿童在应对SARS-CoV-2时相比于成年人具有较明显的优势。而随着疫情的发展，儿童和青少年感染的比例正在逐步上升。

儿童在应对SARS-CoV-2时与成年人有何不同？为何近期儿童确诊的比例正在上升？9月7日，Nature上发表的Kids and COVID: why young immune systems are still on top一文尝试对这些问题作出解答。

安静的儿童病房

在COVID-19刚开始流行时，人们发现在确诊病例中似乎较少出现儿童和青少年群体。据阿尔伯特·爱因斯坦医学院儿科传染病专家Betsy Herold回忆，2020年初在纽约市的大小医院都挤满病人时，儿科病房却相对安静。

美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据也显示，2020年3月至2021年8月下旬期间，美国共有3,649名18岁以下儿童和青少年因新冠住院，只占到总住院人数的不足2%。其他国家和地区的统计数据也显示出这一趋势——儿童在应对新冠时似乎比“身经百战”的成年人更具优势。

这与人们的既往经验相悖，以往不管是流感还是呼吸道合胞病毒（RSV），儿童和老年人往往是易感群体。“患病率”与“年龄”的相对趋势曲线通常呈“U”型，成年人在以往的病原体感染和疫苗接种过程中，免疫系统经过训练变得更强大，应对新的病原体时更加“得心应手”

儿童和青少年群体在应对新冠时的突出表现让外界惊喜。研究人员坦言道，儿童群体能够在这场新冠疫情中相对幸免于难，可谓不幸中的万幸了。

Delta带来新的不确定性

随着传播能力更强的Delta变种的流行和成年人疫苗接种率的提升，儿童在新发感染中的比例正在逐渐上升。据美国儿科学会(AAP)和儿童医院协会(CHA)统计，美国所有确诊病例中约15%的患者为儿童，而在8月26日至9月2日的一周内，儿童患者已占到新发病例的22.4%。

来源：Nature

在以色列的流行病学研究中这一趋势更加明显。据以色列卫生部统计，6月5日至7月5日的一个月时间内，新发患者中19岁以下人群占比超过一半^[2]。

来源：Nature

目前仍没有明确证据显示儿童更易受到Delta毒株的影响，但随着SARS-CoV-2的不断进化，必定像其他病毒一样越来越善于躲避宿主机体的免疫监视。如果能找到儿童最初对抗新冠时的秘诀所在，或许能对抗击新冠肺炎带来一些启发。

令人惊喜的非特异性免疫

儿童在对抗SARS-CoV-2时的特殊优势引起了科学家的广泛关注，并对此提出了许多猜想。

有研究人员认为儿童体内的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体数量较少，使病毒入侵细胞的过程受阻，这个结论目前仍存在争议。但在测量上呼吸道病毒载量（病毒颗粒浓度）时，科学家并未发现儿童和成年人之间存在明显的差异^[3]。

也有假说认为儿童更容易接触到一些其他冠状病毒，产生的抗体可对SARS-CoV-2产生交叉保护。但是大量的证据显示，成年人也有这种免疫力，并且，这些交叉反应抗体没有对SARS-CoV-2产生实质性防护。

在搜集了一些证据之后，Herold团队基本上否定了以上几种猜想，开始潜心研究儿童在对抗SARS-CoV-2时表现出的特质。

在一项对感染者血液的分析中，Herold发现了几点儿童和成年人不同的地方。她将65名24岁以下的患者与60岁以上的患者进行了比较，发现年轻患者与老年患者产生的抗体水平较为接近，但年轻患者的特异性免疫应答较低。具体来说，儿童的中和抗体水平、调节T细胞和辅助T细胞等特异性抗体与免疫细胞水平都比成年组低。

相比之下，儿童组的信号蛋白干扰素-γ和白细胞介素-17（IL-17）的水平较高，这些蛋白起到病原体入侵机体时提醒免疫系统的作用。Herold猜想，儿童的特异性免疫应答较弱，因为他们的非特异性免疫效率很高，而成年人过度活跃的特异性免疫反应反而会造成一些新冠并发症。

Herold团队从急诊采集的患者鼻拭子和咽拭子样本也验证了上面的猜想。儿童患者体内的信号蛋白水平更高，如干扰素和白细胞介素，编码此类蛋白的基因表达水平也更高。

麻省总医院（MGH）的儿科肺病学家Lael Yonker还发现，儿童体内的先天淋巴细胞（ILC）可能也发挥着重要作用。ILC是最早检测出组织损伤的免疫细胞之一，并能分泌调节非特异性免疫和特异性免疫的信号蛋白。

除此之外，研究人员还发现，与成年人相比，儿童编码MDA5的基因表达水平更高。MDA5是一种识别SARS-CoV-2的受体，在发现病原体入侵人体后，可立即触发干扰素等信号蛋白的产生。柏林健康研究所的基因组学科学家Roland Eils表示，成年人需要2天的时间才能将免疫系统对病毒的防御力提升到儿童的水平。时间上的滞后性决定了儿童和成年人面对病毒时的不同反应。

不只在新冠肺炎中，研究表明在流感等其他呼吸道感染中，非特异性免疫都起到了主导作用。

“经验”反成阻碍

还有一些研究人员提出，导致儿童在对抗SARS-CoV-2使更具优势的另一个原因可能是“抗原原罪（originalantigenic sin）”，也被称作“霍斯金现象”。

抗原原罪指机体暴露在与初次感染类似的病原体时，往往倾向于利用以往的免疫记忆，而不是重新产生免疫反应。这就导致机体不能针对特定抗原产生最有效的免疫应答。儿童的免疫记忆要远远少于成年人，这就促使免疫系统产生全新的、更有效的免疫反应。

这一猜想得到了澳大利亚一项数百名儿童和成人抗体研究的证实。研究人员发现，成年人的交叉反应抗体更多针对SARS-CoV-2与其他冠状病毒片段类似的部分，而儿童的免疫系统则更加“勤奋”，倾向于对病毒的所有抗原片段产生更广泛的抗体。

推进未成年人接种

随着未成年人群体感染比例的上升，我国将逐步推进未成年人的疫苗接种。

9月7日，国务院联防联控机制召开的发布会上，中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆回答了记者关于儿童感染新冠的提问。

王华庆认为儿童感染率不断上升的原因主要有三个：一是传染力更强的Delta毒株的流行；二是免疫接种是从老年人和重点人群开始的，儿童接种目前还未正式列入日程，导致儿童的免疫力较低；三是防控措施的调整，整体防控措施有所放松，导致了儿童感染率的上升。

“针对儿童现在感染增加的情况，许多国家采取了疫苗接种的措施，包括我们国家也把儿童和青少年疫苗的接种列入了议事日程，目前正在分梯次、有重点、科学地开展接种。”

参考资料：

[1] Smriti Mallapaty, Kids and COVID: why young immune systems arestill on top. Nature. (2021)

[2] Smriti Mallapaty, Will COVID become a disease of the young? Nature.(2021)

[3] Pierce, C. A. et al. JCI Insight 6, e148694 (2021).

[4] 国务院联防联控机制2021年9月7日15时在国家卫生健康委西直门办公区新闻发布厅召开发布会，介绍进一步做好疫情防控和疫苗接种有关情况，并回答媒体提问（来源：中国政府网）