作者 | 点慈阵

依特立生（Eteplirsen）由University of Western Australia (UWA)最先研发、并授权给Sarepta Therapeutics（公司创立于1980年，前称AVI BioPharma），分子式为C364H569N177O122P30，分子量为10305.7道尔顿，结构中包含30个碱基序列、39个吗啉环、1个哌嗪环，是磷酰二胺吗啉代寡聚体(PMO)亚类的反义寡核苷酸。

依特立生于2016-09-19在美国上市，但欧洲上市申请被驳回，其作用机制为靶向有缺陷的DMD肌营养不良蛋白基因转录物，去除无功能部分并产生功能齐全的肌营养不良蛋白。依特立生主要用于治疗DMD基因突变导致外显子51跳跃的杜氏肌营养不良患者，这类患者约占DMD的13%。

图1 Eteplirsen结构图

Eteplirsen是FDA批准的首款DMD药物，审批决定不是建立在严格的科学数据基础上，如临床数据偏少、临床试验设计不合理，13个病人的数据现实对比48周的样品和基准样品，dystrophin蛋白仅提高到正常的0.22%到0.32%左右，并且在患者家属施压的前提下才获批上市，因此，Eteplirsen绝对称得上是FDA新药批准史的个例。

来源：医药魔方NextPharma

专利布局

寡核苷酸药物专利通常限定碱基序列、核苷酸修饰（磷酸、核糖、含氮碱基）、结合区域等特征，因此，分析其专利不仅围绕物质结构本身，还需结合其常用的修饰技术等方面来综合判断专利布局情况。

表1 Eteplirsen原研专利汇总

数据来源：医药魔方NextPat

由表1可知，Eteplirsen专利布局比较合理，涉及药品的序列、化合物、制剂、组合物、制备方法、医药用途等专利类型；核心专利相关的序列和化合物既保护了具体化合物结构，也保护了马库什结构；外围专利主要围绕医药用途和制备方法来展开保护。

专利申请CN108699555A的独立权利要求虽然要求保护治疗杜兴肌营养不良和相关病症，但其权利要求67则要求保护支链羟基乙氧基羰基吗啉磷酰二胺的片断结构，具体结构见图2。由此说明，SAREPTA针对Eteplirsen结构的专利布局比较完善。

图2 Eteplirsen支链片断结构

另外，核酸修饰方法磷酰二胺吗啉代寡聚体(PMO)涉及的专利如表2所示，该专利未进入中国，所有美国同族专利均已过专利保护期限，因此，核酸修饰方法PMO技术无专利障碍。

图3 PMO结构

表2 PMO技术相关专利

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美国专利保护期限因期末放弃（Terminal Disclaimer，TD）、专利期限调整（Patent Term Adjustment，PTA）、专利期延长（Patent Term Extension，PTE）等因素的影响、计算方法比较复杂，表3汇总了Eteplirsen原研部分专利届满日，以供参考。

表3 Eteplirsen原研专利的保护期限汇总表

数据来源：医药魔方NextPat

专利诉讼

Sarepta于2017-07-18官网公告了与BioMarin交易和诉讼和解协议，BioMarin将EXONDYS 51和所有未来外显子跳跃产品用于治疗DMD专利的全球权益许可给Sarepta，如果BioMarin决定对DMD进行外显子跳跃治疗，则BioMarin保留将许可转换为共同独占权的权利。

Sarepta和BioMarin执行了和解协议，解决了正在进行的与使用EXONDYS 51和所有未来外显子跳跃产品治疗DMD相关的全球专利诉讼，协议的有效性取决于成交条件，包括在2017年7月24日之前获得Academisch Ziekenhuis Leiden (AZL)的必要批准。根据许可和和解协议的条款，Sarepta将一次性向BioMarin支付3500万美元，并为外显子51、45、53以及未来的外显子跳跃产品支付某些额外的监管和商业里程碑付款；

此外，Sarepta将按如下方式向BioMarin支付里程碑款项：

①外显子跳跃化合物51、45和53以及可能用于未来的外显子跳跃产品：到2023年底，Sarepta将支付BioMarin净销售额的5%；

②外显子跳跃化合物51、45和53以及可能用于未来的外显子跳跃产品：到2024年9月30日，Sarepta将向BioMarin支付净销售额的8%，在欧盟和其他拥有某些BioMarin/AZL专利的国家/地区。

许可的专利：US10190116B2（外显子51反义寡核苷酸治疗DMD，Academisch Ziekenhuis Leiden (AZL)许可给BioMarin）。

图4、Sarepta官网公告

结语

依特立生（Eteplirsen）虽然上市过程比较艰辛，所依据的临床试验数据存在不合理性，但对患者来说可以减轻病痛那就是其可以获批上市的终极意义，单从这一点评价出发我们就不能对其进行否定。

反义寡核苷酸的磷酰二胺吗啉代寡聚体(PMO)修饰技术不存在专利障碍，所以，这也是目前核苷酸常用修饰技术手段。Sarepta与BioMarin可以说是难兄难弟，Sarepta的Eteplirsen最终成功获批上市，但BioMarin自己研发的治疗DMD药物drisapersen未能获批上市，但其掌握的关键医药用途专利US10190116B2为其掌握了半壁江山，凭借该专利的许可就可以躺平数钱，这也说明了掌握关键技术并拥有专利权的重要性。