整理/灰黄豆

2015年是一个特别的年份，在这一年，一扫之前医药领域的沉疴，出台了中国创新药史上最重要的44号文即《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，再到2016年新药定义的改变，2017年6月份正式成为ICH成员，短短三年间的药政改革所带来的监管侧的改变，确实为药企创造了良好的研发环境，而结果也是显著的——促进了自从2017年开始的新药批准的快速增长，在近五年来，研发难度最高的I类新药占比由从2016年的不到30%，提升到2020年的50%左右占比。

CDE1类新药申请数量（单位：件）

(来源CDE—2020年度药品审评报告）

2019年带量采购开始，2020年伴随着新冠疫情，很多特殊政策也在加速出现，一直到今年7月2日出台的讨论稿，表明以临床价值为中心的临床设计的观点。而这些变化，与我们的临床试验的基本指南GCP的指导也有密切的联系。本文结合张丹院士的直播课内容，整理如下，课程PPT在可微信号内回复GCP领取。

01 GCP的历史

GCP全称为药品临床试验管理规范（Good Clinical Practice），是规范药品临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。其目的在于保证临床试验的设计和过程的规范，使得结果科学可靠，受试者的权益得以保护且其安全得以保障，是ICH系列指南中最基础的，最关键的指南。

GCP不但适用于承担各期（I--IV期）临床试验的人员（包括医院管理人员、伦理委员会成员、各研究领域专家、教授、医师、药师、人员及实验室技术人员），同时也适用于药品监督管理人员、制药企业临床研究员及相关人员。

在GCP还未出现之前，研究人员滥用受试者的现象已经是饱受争议，在1964年芬兰召开的第18届世界医学大会上，正式通过了《赫尔辛基宣言》，正式声明，医生的首要职责是为了保护受试者的生命和安全。实际上，就连现在的药物上市之前必须经过的安全性临床试验也是经过悲惨的教训而建立起来的，比如著名的“反应停事件”，就是由于对药品的临床试验没有严格要求管理，而造成上万畸形胎儿出生和新生儿死亡。

由美国FDA开始，其他各国的药品监督管理局纷纷效仿并且颁发自己的GCP，但是这造成了虽然基本原则一致，具体细节却有差异导致无法互认的状况。经由一系列发展，在1996年5月，国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)颁布了ICH GCP指导原则，涵盖了药品注册的质量、安全性和有效性的技术要求，代表了国际最新的临床试验规范标准，获得了世界各国的广泛重视和认可。

我国引入、推动和实施 GCP已有近十年的时间。

1986年起，我国就开始了解国际GCP发展的信息；1992年派员参加了WHO的GCP指南的定稿会议；1993年收集了各国的GCP指导原则并邀请国外专家来华介绍国外实施GCP的情况；1994年举办GCP研讨会并开始酝酿起草我国的GCP规范；1995年成立了由5位临床药理专家组成的起草小组，起草了我国《药品临床试验管理规范》（送审稿），并开始在全国范围内组织GCP知识的培训；1998年3月2日卫生部颁布了《药品临床试验管理规范）（试行）；国家药品监督管理局成立后对该规范进行了进一步的讨论和修改，于1999年9月1日由国家药品监督管理局正式颁布并实施。

02 GCP的现行版本

更正：2019年为R3，此处为PPT错误。

自从1996年颁发的第一版开始，临床试验的复杂性和规模变化非常大，且由于新技术的引进，风险流程的改变，使得ICH考虑制定第二版指南，来补充第一版，使得其更加符合现在的临床现状。2015年R2版本草案发布，正式采用是在2017年，我国于2020年的7月1日开始执行R2版本标准。

R2版本的主要改变体现在如上四个方面，现在我们来简单梳理一下——

风险管理：

质量风险管理。过去常有一刀切的做法，但是我们都知道不同的产品有其特有的风险因素，要具体问题具体分析，比如做脑瘤和皮肤的风险因素就不一样。现在逐步转变为根据临床试验本身的特点，根据风险因子的特点，有前瞻性地设计有针对性的质量管理系统，从预计的可能结果出发，来修正现有的试验过程。在转变为自己SOP的过程中，必须要对自己的临床试验流程具有深刻地了解。

临床试验风险。首先成分是大分子小分子，活性成分的活性程度等不同都会造成风险因素的参差；第二个是临床设计方面，临床设计的复杂程度几何、针对的人群、临床试验的大小、伴随诊断，为特殊受试者提供的保护等的设计带来的风险差异；最后即便前面已经修正了各种潜在的风险因素，在执行的时候，涉及到人员，环境等的差异也会带来风险。

质量风险管理贯穿于整个流程

以风险为基础的监察：

传统的监察比较依赖于PI和CRA之间的关系，专注于原始资料的核实，对于高风险的临床试验给予更加严格的检查。对于问题的勘察主要还是依赖监察员的报告，对于问题的纠正效率较低。

R2版本提出了一个中央监察的概念，通过大数据的即时分析，能够更好地将监察资源对标到最需要的地方，既可以有效利用资源又能够提高临床试验的质量。实际上是容许灵活的监察方式相互结合，以更适应现状。

PI的担责：

现在的研究情况更加复杂，涉及的部门也越来越多，比如有些试验需要第三方实验室、特殊的实验环境等。PI 要对所找来的支持商和服务商来负责，使其满足GCP要求，而且也要保证其服务商的专业性，要是他们不合格，PI也需要为此承担一定的责任。

电子信息系统：

伴随着信息科技的发展，R2版本也考虑到云计算，包括数据处理的硬件、数据采集的软件，还有电子病历等的问题。

源数据应当是可归因的、合法的、 同期的、原始的、精确的和完整的，使其足以支持精确的描述报告和分析检验。数据要合规，需要满足规定原则，例如ALCOAC，至于产出数据的仪器并无要求。

对于电子数据的风险其实R2版本也考虑到了，于是引进了风险评估。这就要求申办方在做电子系统评估的时候，在做电子系统认证的时候，要建立自己的SOP来规范使用过程。

从R2版本的实行情况可以看出，可以说R2这一版在ICH的监管成员国之间已经被普遍接受，这种广泛采用的规范临床试验可以帮助彼此之间的数据互认，目的是尽量避免科学上没有道理的重复试验。

当2017年ICH发布GCP R2的时候，第三版的起草委员会成立了，GCP迎来了质量源于设计为核心的新的变革。

03 GCP的新改变

R3版本依然保留以风险以基础的各种措施与手段，对新的临床试验的环境，新的数据源以及可采集数据的多元化进行了思考。

对基本原则的修改分为两步，第一部分修改只考虑与R2版本相接的常规的临床试验部分，主要是把第二版本做一个更新和细化，第二步修改主要是针对非常规的干预性试验进行探讨。