编译丨李汤姆

日前，安斯泰来（Astellas Pharma）宣布，在一名试验参与者发生了严重不良事件后，该公司已暂停基因疗法AT132针对X连锁肌管性肌病（XLMTM）患者的临床试验。

此前，安斯泰来基因疗法的开发已经屡次遭遇到了潜在副作用的困扰。AT132是该公司在2019年收购Audentes Therapeutics时获得的一种基因疗法。2020年8月，安斯泰来宣布MTM1基因疗法AT132导致了第三名患者死亡，死亡的三位患者均采用高剂量治疗，且均具有肝胆病史。受到安全问题的影响，该试验遭到监管部门叫停。不过在2020年12月，美国食品药物监督管理局（FDA）解除了AT132用于X连锁肌小管性肌病患者临床试验ASPIRO的禁令。

对于此次自愿暂停ASPIRO试验，安斯泰来表示今年早些时候，试验参与者在接受了低剂量AT132治疗几周后，发现了肝功能异常的情况。安斯泰来表示，患者有间歇性胆汁淤积病史，这会影响胆囊中的胆汁流量。然而，该公司表示，试验参与者在给药前肝脏超声检查正常，胆红素水平正常。安斯泰来也向监管机构报告了这一不利事件，目前双方正在讨论该基因疗法涉及的安全问题。

安斯泰来高级副总裁兼基因治疗、医学与开发主管Nathan Bachtell表示，该公司将与试验现场调查员和肝病学家合作，对受试者进行监测。尽管之前AT132屡次发生相关肝脏问题，Bachtell表示安斯泰来对AT132做为XLMTM治疗方法的潜力充满信心。Bachtell在一份声明中说，“随着对病例的了解越来越多，安斯泰来将把任何新的观察结果纳入正在进行的调查中，以便与独立数据监测委员会、肝脏咨询小组和研究调查人员进行充分的讨论。”.

XLMTM是一种X-染色体遗传疾病，主要发生在男性身上。该病主要是由于MTM1基因变异造成，这个基因表达一个叫做肌管蛋白的磷酸酶，如果该基因功能缺失会导致肌肉细胞发生异常。50%患者会在两岁之前会死亡，平均寿命29个月。AT132由包含MTM1基因功能性拷贝的AAV8载体组成。安斯泰来认为，该疗法有能力靶向定位骨骼肌，并在单次给药后，增加这些组织中的肌管蛋白表达。2018年，FDA授予AT132治疗XLMTM再生医学先进疗法（RMAT）资格认定。此外，该疗法还被授予了罕见病药物称号和快速通道认定。

经过长达半个多世纪的发展，基因疗法正在逐渐成为未来医学的重点方向之一。然而在研发进展远不及预期的情况下，多家机构的基因疗法频频曝出安全风险和死亡病例。2020年12月，FDA叫停了uniQure旗下B型血友病基因疗法AMT-061的Ⅲ期临床试验，原因是一位接受AMT-061治疗的病人患上了肝癌。

几乎同一时间，FDA也因安全隐患叫停Voyager与Neurocrine共同研发的晚期帕金森病基因治疗药物VY-AADC（NBib-1817）临床II期试验RESTORE-1。今年8月，蓝鸟生物（bluebird）基因疗法elivaldogene autotemcel也因疑似导致骨髓增生异常综合征（MDS），试验遭FDA终止。

参考来源：Astellas Pauses Dosing of Gene Therapy After Liver-Linked Concerns