文|医药观澜

近期，BTK靶向疗法领域迎来多项进展。百济神州BTK靶向蛋白降解剂已在美国启动临床研究；默沙东（MSD）强力可逆性BTK抑制剂在华获批临床；和黄医药新一代BTK抑制剂也已进入IND申报阶段。

BTK是一个久经验证的B细胞恶性肿瘤靶点。全球范围内，已有5款BTK抑制剂成功研发并上市，用于多种B细胞恶性淋巴瘤和免疫疾病的治疗。从临床未竟需求出发，BTK抑制剂仍在不断迭代，以期在持久疗效，降低毒副作用，克服耐药性等方面取得不断进步。今日，我们就来看看这个领域的新一代产品都是如何应运而生的。

BTK的生理功能与疾病

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是胞质内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员。它是B细胞抗原受体（BCR）信号通路的关键组成部分，也在巨噬细胞Fc受体（FcγR）信号通路中发挥作用。

尤其是在B细胞的激活、增殖、生存和分化中，BTK扮演着重要的角色。当机体发生免疫应答时，B细胞信号通过活化BTK而激活，从而调控B细胞的生长和增殖。在细胞内，可以通过BTK激酶调控BAP-135等转录因子及转录活性，进而调控跟B细胞增殖凋亡相关蛋白表达。此外，BTK激酶还可以通过激活ARID家族转录因子，从而调控免疫球蛋白的表达等。

▲BCR受体和Fcγ体（FcγR）信号通路（图片来源：参考资料[1]）

然而，当BTK失去作用时，BCR信号不足以诱导B细胞的分化，甚至会引起例如X性连锁无丙种球蛋白血症等严重的免疫缺陷疾病。反之，当BTK过度活跃时，同样会给机体带来病变。除了炎症和自身免疫疾病，BTK依赖型通路的异常激活还被证明与多种肿瘤的发展和发展密切相关，例如BTK的持续激活是慢性淋巴细胞白血病发展的一个先决条件。

因此，BTK已被认为是血液肿瘤和免疫疾病治疗中前景广阔的靶点。针对该靶点开发的BTK抑制剂，有望通过阻断B细胞受体诱导BTK及其下游信号通路的活化，从而导致B细胞生长受抑和细胞死亡。

从20年一款到1年一款

自从1993年BTK第一次被发现后，针对该靶点的药物研究一直没有停止过。不过距离首款BTK抑制剂诞生时，已过去近20年。

强生（Johnson & Johnson）和艾伯维（AbbVie）共同开发的伊布替尼（Ibrutinib）是首款获批上市的BTK抑制剂。伊布替尼是不可逆酪氨酸激酶抑制剂，可以与BTK C481（Cysteine481）位点发生不可逆结合而发挥作用。作用于肿瘤细胞时，它主要是通过抑制BTK激酶来抑制BCR信号通路，从而抑制恶性增殖的B细胞的生长和转移。同时，它也在关节炎等自身免疫疾病的动物模型中表现出较好的活性。

自2013年首次获批以来，伊布替尼已被批准用于治疗各种血液疾病，以及自身免疫相关疾如干细胞移植、移植后的免疫抵抗和关节炎等。它的出现，让许多B细胞恶性肿瘤患者的生活迎来了巨大改善。为此，伊布替尼还曾获得2015年盖伦奖（Prix Galien Award）的最佳药品奖。

然而，长期的临床数据发现，第一代BTK抑制剂的脱靶效应会引发房颤及高血压等副作用。于是，安全性更好的新一代BTK抑制剂应运而生。这一代产品通过提高对BTK的靶点选择性，降低了临床上不良反应的发生率，从而成为了血液瘤治疗领域的后起之秀。

以百济神州自主研发的泽布替尼为例，该产品在开发之初就以提高选择性与吸收性为两大目标。选择性越高，潜在副作用就越小；吸收性越好，达到同样靶点抑制率所需的剂量就越低，进一步减少毒性，从而增大治疗窗口。通过优化生物利用度、半衰期和选择性，泽布替尼实现对BTK蛋白完全、持续的抑制。目前，泽布替尼已在中国获批三项适应症，涵盖套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM），它还是首个获美国FDA批准的中国国产抗肿瘤创新药。

另一款来自诺诚健华的奥布替尼，也是一款新型的BTK抑制剂。它的独特优势包括靶点选择性非常好，针对BTK靶点的占有率近100%，没有其它的脱靶效应，副作用较少。另外，研究人员采用了一种名为固体分散体（ASD）的创新剂型，来提高奥布替尼的生物利用度，使得它在病人之间的个体化差别很小。目前，奥布替尼已在中国获批用于治疗复发/难治CLL/SLL、及复发/难治性MCL两项适应症。

值得一提的是，自2017年以来，全球已有4款BTK抑制剂相继获批，平均一年诞生一款。它们分别是：阿斯利康（AstraZeneca）的阿卡替尼（acalabrutinib，2017年10月）、百济神州的泽布替尼（zanubrutinib，2019年11月）、Ono Pharmaceutical的Velexbru（tirabrutinib，2020年3月）、诺诚健华的奥布替尼（orelabrutinib，2020年12月）。

克服耐药性，非共价BTK抑制剂进入后期临床

尽管全球已有5款BTK抑制剂获批上市，且这些药物在治疗B细胞血液癌症方面已经展示出优异的疗效，但它们仍有一定局限性。

原因主要在于，这些BTK抑制剂大多采用共价抑制的机制，它们通过与BTK上的靶点共价结合，不可逆地抑制BTK的活性。当患者的肿瘤产生耐药性突变之后（如BTK C481突变），它们就无法与BTK共价结合，而且在BTK周转率较高的快速生长肿瘤中，共价抑制剂可能无法对靶点产生完全抑制。

这就催生了新一代非共价结合的BTK抑制剂。这也是一种可逆的BTK抑制剂，它与BTK结合不依赖与C481位点，而是通过与BTK蛋白产生氢键结合，因而有望有效克服上一代产品中出现的耐药现象。

▲可逆的BTK抑制剂与靶点结合示意图（图片来源：参考资料[3]）

例如，礼来（Eli Lilly and Company）旗下Loxo Oncology开发的LOXO-305，就是一款非共价BTK抑制剂，该候选药旨在克服对共价BTK抑制剂产生的耐药性。它对BTK C481突变体具有抑制活性，其非共价抑制机制让它在BTK周转率高的情况下，仍然可以抑制BTK的活性。目前，LOXO-305正在套细胞淋巴瘤患者中开展3期随机试验。

由ArQule公司开发MK-1026（ARQ 531）也是一款口服、强力可逆性BTK抑制剂，它不但可以抑制野生型的BTK，还可以抑制BTK的C481S突变体。因此，MK-1026有潜力克服肿瘤对已有BTK抑制剂产生的耐药性。2019年12月，默沙东宣布以27亿美元收购ArQule公司，从而获得了包括MK-1026在内的多款产品。目前这款BTK抑制剂已在中国获批临床，在全球处于2期临床开发阶段。

在中国，烨辉医药已于2020年3月与Carna Biosciences达成协议，成为新一代非共价结合可逆的BTK抑制剂BN102（AS-1763）大中华区的独家授权企业。BN102是新一代的、强效的、严格筛选的非共价结合可逆的BTK抑制剂，对野生型BTK和C481S突变型BTK均表现出了较强的抑制作用且有更好的选择性，预期有潜在更好的疗效和更少的脱靶毒性。目前，BN102正在进行IND申报前动物实验和制剂开发阶段。

此外，其它可逆型BTK抑制剂如BMS-986142、PRN1008、ONO-4059等药物的研发均在临床开展中。

更多新一代BTK抑制剂正在开发中

在众多正在开发的新一代BTK抑制剂中，还有一类引人注目的是有望克服血脑屏障的候选产品。这有望为发生在中枢神经系统的疾病、脑损伤等患者，提供潜在治疗手段。

例如，诺诚健华已获批上市的奥布替尼，就可以透过血脑屏障，具有抑制中枢神经系统中的B细胞和髓样细胞的功能的潜力，有望为所有多发性硬化（MS）亚型的疾病进展提供有益的临床价值。目前，该产品正在多国针对复发缓解型多发性硬化患者开展与安慰剂对照的2期临床研究。今年7月，渤健（Biogen）通过与诺诚健华达成合作，获得奥布替尼在多发性硬化领域全球独家权利。

赛诺菲（Sanofi）通过收购Principia Biopharma获得的可穿越血脑屏障的口服BTK抑制剂SAR442168，有望成为靶向MS患者脑损伤起源的改变疾病进程疗法。目前，赛诺菲已在中国启动一项国际多中心3期研究，用于评估SAR442168治疗原发进展型多发性硬化（PPMS）的疗效和安全性。

来自罗氏（Roche）的可逆性、非共价BTK抑制剂fenebrutinib，也是一款能够穿越血脑屏障的口服。它不但能够抑制B细胞的激活，而且能够抑制血液中包括巨噬细胞和小胶质细胞在内的髓系细胞的激活，从而可能同时降低在MS患者中出现的急性和慢性炎症。目前，罗氏已经启动两项3期临床试验，在复发型MS和原发进展型MS患者中评估fenebrutinib的效果。

此外，还有许多公司也正在开发其它新一代BTK靶向疗法。例如和黄医药第三代小分子BTK抑制剂HMPL-760，已在中国和美国提交的IND申请。这是一种研究性、高选择性、更有效的候选产品，对野生型及C481S突变激酶具有更高活性。限于篇幅有限，本文不再一一介绍其它在研产品。

从不同代的BTK抑制剂研发进展可以看出，新一代BTK抑制剂不仅要表现出良好的疗效，而且要在安全性和耐受性上更胜一筹。除了提高共价不可逆BTK抑制剂的特异性以外，开发可逆性新型BTK抑制剂以克服耐药问题，能够穿越血脑屏障的新一代产品，BTK靶向蛋白降解剂等，都是目前该领域的一大研发方向。

我们也期待这些不断创新的BTK抑制剂，能够在临床研究中取得更多突破性进展，早日满足临床未竟需求，让更多患者能够获益于此。

参考文献：

[1]Whang, Jennifer A.; Chang, Betty Y. (2014). Bruton's tyrosine kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis. Drug Discovery Today. doi:10.1016/j.drudis.2014.03.021

[2]Gayko, U., et al., Development of the Bruton's tyrosine kinase inhibitor ibrutinib for B cell malignancies. Ann N Y Acad Sci, 2015. 1358: p. 82-94.

[3]新型BTK抑制剂抗类风湿性关节炎的发现研究[D].华东师范大学,2018.

[4]黄菲,朱海静,周湘,陆涛,焦宇,唐伟方.Bruton酪氨酸激酶BTK及其抑制剂的研究进展[J].中国药科大学学报,2014:17-24.

[5] Loxo Oncology at Lilly Announces Updated Data from the Phase 1/2 BRUIN Clinical Trial for LOXO-305 in Mantle Cell Lymphoma and Non-Hodgkin Lymphomas at the American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. Retrieved December 6, 2020, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/loxo-oncology-lilly-announces-updated-data-phase-12-bruin

[6] Merck to Acquire ArQule, Advancing Leadership in Oncology. Retrieved December 9, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191209005234/en]

[7] Sanofi brain-penetrant BTK inhibitor significantly reduced disease activity in Phase 2 trial in relapsing multiple sclerosis . Retrieved 2020-04-23, from http://www.news.sanofi.us/2020-04-23-Sanofi-brain-penetrant-BTK-inhibitor-significantly-reduced-disease-activity-in-Phase-2-trial-in-relapsing-multiple-sclerosis

▽关注【药明康德】微信公众号