免疫疗法为癌症治疗带来了革命性的变化，也改善了多种癌症类型患者的治疗结果。然而，大部分患者仍然不能够从这些疗法中获益，因为他们的肿瘤中已有的浸润T细胞非常少。因此，如何增强肿瘤的免疫原性是改进免疫疗法的一个重要研究方向。

近年来，越来越多的证据支持靶向DNA损伤反应（DNA Damage Response，DDR）的疗法能够增强抗肿瘤免疫反应。近日，《自然》子刊Nature Reviews Cancer发表的一篇深度综述探索了DDR靶向疗法增强抗肿瘤免疫反应的机制，并且对目前DDR靶向疗法与免疫疗法联用的临床研究进行了盘点。

DDR与肿瘤细胞免疫原性之间的多重关系

肿瘤细胞的免疫原性可以包括三个部分：第一，肿瘤细胞能够产生多少能够被免疫系统识别的新抗原；第二，肿瘤细胞是否会通过释放包括1型干扰素和促炎症细胞因子等辅助分子，吸引T细胞的浸润和激活；第三，肿瘤细胞能否激活T细胞的杀伤功能。

近年来的研究显示，DDR与这三个部分都有紧密的关系。首先，DDR的主要功能之一是修复DNA损伤，这会减少DNA上存在的突变。此前的研究已经证明，某些DDR过程会对肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应产生显著影响。例如出现错配修复缺陷（MMR deficiency）的细胞，会导致点突变和微卫星不稳定性（MSI）的升高。这一特征会驱动肿瘤突变负荷（TMB）和新抗原数目的增加，导致肿瘤对免疫检查点抑制剂更为敏感。

美国FDA已经基于MMR缺陷和MSI升高的分子特征，批准Keytruda不限癌种治疗携带这些特征的癌症患者。今日，FDA加速批准葛兰素史克的PD-1抗体疗法Jemperli，治疗携带错配修复缺陷的实体瘤患者。

然而，新抗原的水平并不是决定抗肿瘤免疫反应的唯一因素。因此，理解DDR对肿瘤免疫原性其它方面的影响也至关重要。

已有研究显示，感知细胞质中的核酸（cytosolic nucleic acid，cNA）激发的免疫信号通路是抗肿瘤免疫反应的重要组成部分，这包括感知DNA的cGAS-STING通路，感知RNA的RIG1样受体通路，和感知DNA和RNA的Toll样受体通路。

研究显示，当肿瘤细胞因为DNA损伤药物或内源性DDR缺失而导致DNA损伤增加时，cGAS-STING信号通路会被激活。它可能激发1型干扰素介导的T细胞激活。

此外，DDR的缺陷还能够影响免疫检查点蛋白的表达，例如MMR缺陷肿瘤通常表达更高水平的PD-L1。PARP抑制剂能够提高PD-L1的表达水平，而PD-L1的表达水平通常是预测免疫检查点抑制剂是否会有效的重要生物标志物之一。

DDR缺陷还会影响很多共刺激分子的表达，包括CD80、LAG3、TIM3免疫检查点蛋白等等。这意味着，DDR缺陷能够从多个角度影响T淋巴细胞和肿瘤细胞之间的相互作用。

▲DDR调节肿瘤细胞表面表达的多个免疫检查点蛋白（图片来源：参考资料[1]）

基于DDR和免疫反应之间相互作用的临床开发

综述指出，目前有超过80项临床试验在评估靶向DDR的疗法与免疫检查点抑制剂联用的效果。虽然大部分临床试验仍在进行中，有些试验结果已经显示，DDR靶向疗法与免疫检查点抑制剂联用表现出良好的耐受性和可喜的抗癌活性。（点击文末“阅读全文/Read more”，即可浏览80余项临床试验的信息）

例如，在名为TOPACIO的2期临床试验中，PARP抑制剂niraparib与Keytruda联用，治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）或复发卵巢癌。研究发现两名同源重组正常的TNBC患者在接受组合疗法治疗后获得完全缓解，其中一名患者的肿瘤并不表达PD-L1。这一结果意味着组合疗法可能不只在同源重组缺失的患者中产生效果。

在名为MEDIOLA的2期临床试验中，PARP抑制剂olaparib，与PD-L1抑制剂durvalumab和VEGF抑制剂bevacizumab构成的三重组合疗法，在治疗对含铂化疗敏感的非种系BRCA突变卵巢癌患者中显示出87%的客观缓解率和15个月的中位无进展生存期，这一结果优于PARP抑制剂或VEGF抑制剂单药治疗。这一结果支持评估它作为一线维持疗法的效果。

在转移性趋势抵抗性前列腺癌患者中，olaparib和durvalumab联用导致53%的患者获得生物化学应答（前列腺特异性抗原水平降低50%以上），而且在DDR缺陷患者中12个月时的无进展生存率显著高于DDR正常患者（83.3%比36.4%）。

作为新辅助疗法，olaparib和durvalumab在治疗早期肌层浸润性膀胱癌患者时也表现出令人鼓舞的抗癌活性。

在PARP抑制剂以外，多项临床试验也在评估其它靶向DDR的疗法与免疫检查点抑制剂联用的效果，其中包括ATR抑制剂，WEE1抑制剂等等。

综述作者指出，总体来看，多项相互独立的早期临床试验显示，将靶向DDR的疗法与免疫检查点抑制剂联用是安全的，并且表现出令人鼓舞的抗癌效力。目前需要患者人数更多，随访时间更长的前瞻性随机化试验来进一步验证这一策略。

开辟免疫肿瘤学一个令人兴奋的新方向

综述指出，过去10年里，研究人员已经使用多种治疗策略来探索DDR和免疫反应之间的关系。它们的主要目标可以分为四类：通过产生肿瘤新抗原来增强肿瘤的免疫原性（下图a）；激活细胞质免疫信号通路（下图b）；通过激发免疫检查点分子的表达来调节免疫突触（下图c）；和激发免疫原性细胞死亡（下图d）。

▲利用DDR和免疫反应之间相互作用的临床开发策略（图片来源：参考资料[1]）

综述作者指出，目前，我们对DDR和抗癌免疫力之间“对话”的了解仍然处于初级阶段。未来的研究需要探索靶向DDR的疗法与免疫检查点抑制剂之外的免疫疗法联用的效果，并且需要优化基于生物标志物的患者选择和组合疗法的用药模式。

尽管如此，DDR和抗癌免疫力之间的相互作用开启了免疫肿瘤学一个令人兴奋的创新治疗领域，令人鼓舞的临床结果为这一策略更为广泛的开发铺平了道路。

参考资料：

[1] Chabanon et al., (2021). Targeting the DNA damage response in immuno-oncology: developments and opportunities. Nature Reviews Cancer, https://doi.org/10.1038/s41568-021-00386-6

[2] Brown et al., (2021). Combining DNA damaging therapeutics with immunotherapy: more haste, less speed. British Journal of Cancer, https://doi.org/10.1038/bjc.2017.376

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