文|树叶

基于医药魔方网站行业快讯板块、NextPharma数据库以及公开信息，2021年7月的《临床研究月报》共筛选出10项值得关注的未达主要终点的临床研究，供您参考。

1.Multikine一线治疗头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的III期研究

截止7月2日，CEL-SCI连续下跌5个交易日，累积跌幅超过70%。本轮下跌始于6月28日，CEL-SCI公布Multikine在治疗头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN)临床III期研究的全队列人群（即未联合化疗的低风险组和联合化疗的高风险组）分析中，相较于对照组，Multikine治疗未达到总生存率提高10%的主要终点。

CEL-SCI管线（来源：CEL-SCI官网）

Multikine（白细胞白介素，注射液）是一种在研的癌症免疫疗法，已知含有14种天然人类细胞因子、人体免疫系统调节剂，包括白细胞介素、干扰素、趋化因子和集落刺激因子等。

CEL-SCI的管线产品中只有Multikine一个药物，尽管Multikine在低风险亚组中显示OS获益，也未赢得投资市场对CEL-SCI重拾信心。在低风险亚组中，术后接受Multikine联合放疗的晚期原发性头颈癌患者中，5年OS率获益为14.1%（62.7% vs 48.6%），超过了整体研究人群设定的10% OS率获益。由于低风险亚组的OS获益显著（p=0.0236，HR=0.68），CEL-SCI计划寻求FDA 批准Multikine在这一患者群体中的应用。

2. Avdoralimab 治疗COVID-19重症肺炎的II期研究

7月6日，Innate Pharma SA宣布，C5aR1抗体Avdoralimab在治疗 COVID-19重症肺炎的Ⅱ期临床试验（FORCE）所有三个队列中，均未达到其主要终点。Innate将终止avdoralimab在COVID-19疾病中的研究，该决定不会影响其在大疱性类天疱疮的临床开发。

Avdoralimab临床适应症在研概况（来源：innate pharma网站）

Avdoralimab (IPH5401) 是一种治疗性抗体，可特异性结合并阻断在髓源性抑制细胞 (MDSC) 和中性粒细胞亚群上表达的 C5a 受体 (C5aR1)。靶向C5a/C5aR1已经在一些补体驱动的炎症性疾病中得到临床试验支持的科学证据，FORCE试验也是基于严重COVID-19患者表现出C5a/C5aR1通路激活的临床前数据而开展。然而，与最佳支持性护理相比，Avdoralimab并没有转化为临床益处；同时，这也不是补体系统首次失败。

2021年3月，全球生物制药公司和靶向C3疗法的领导者Apellis Pharmaceuticals也曾宣布，不再寻求APL-9用于治疗重度COVID-19。APL-9同样也是控制补体系统的级联反应，与Avdoralimab不同的是，APL-9靶向抑制补体系统上游C3处（APL-9作用机制与APL-2相同，但分子量较低、半衰期较短，可用于紧急使用）。

来源：Apellis Pharmaceuticals

3. Mupadolimab治疗COVID-19的Ⅲ期研究

7月15日，Corvus Pharmaceuticals宣布，已停止mupadolimab治疗COVID-19的Ⅲ期研究。Corvus指出，这一决定与在研患者中观察到的任何安全性或有效性问题无关，主要是COVID-19疫苗在降低严重感染和住院率方面表现出的积极趋势。未来，将继续推进mupadolimab 在肿瘤疾病中的开发，目前正在该领域进行I/Ib期临床试验。

Mupadolimab肿瘤领域适应症布局（来源：Corvus）

Mupadolimab（CPI-006）是一种人源化抗CD73抗体，可与包括大多数B细胞在内的各种免疫细胞结合；与CD73的结合可抑制肿瘤微环境中免疫抑制性腺苷的产生；同时，mupadolimab也表现出激动特性，可使B细胞活化、向淋巴结转移、分化为浆母细胞和抗体分泌。

Mupadolimab是一种人源化抗CD73抗体（来源：Corvus）

4. Opdivo联合Yervoy治疗头颈部鳞状细胞癌的Ⅲ期研究

7月16日，百时美施贵宝宣布了Opdivo（纳武利尤单抗）联合Yervoy（伊匹木单抗）对比 EXTREME 方案（西妥昔单抗、顺铂/卡铂和氟尿嘧啶）一线治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN)的Ⅲ期试验（CheckMate-651）更新数据。结果显示，尽管Opdivo联合Yervoy 在肿瘤表达 PD-L1 且综合阳性评分 (CPS) ≥20 的患者中显示出明显的总生存期 (OS) 趋势，但该研究并未达到其主要终点。

CheckMate -651是一项随机、多中心研究，评估Opdivo（3 mg/kg，Q2W）联合Yervoy（1 mg/kg，Q6W）与EXTREME方案（西妥昔单抗、顺铂/卡铂和氟尿嘧啶）相比，一线治疗头颈部复发性或转移性鳞状细胞癌 (SCCHN) 患者的疗效。该试验的共同主要终点为意向治疗人群的总生存期 (OS) 和肿瘤表达PD-L1且CPS≥20 的患者的 OS。

此前，在CheckMate-141试验中，Opdivo 单药治疗证实了对于铂类治疗后复发或转移性 SCCHN的生存获益。基于这一结果，美国FDA 和欧洲EMA于 2016 年批准了Opdivo 用于该适应症。

点评：7月15日，Opdivo联合Yervoy二线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期研究在线发表于JAMA Oncology，相较于Opdivo单药，联合治疗并未达到提高OS的主要终点。

此外，在本月公布的Q2财报中，BMS披露，尽管Opdivo联合化疗一线治疗转移性胃癌 (GC) 、胃交界处癌（GEJC）或食管腺癌 (EAC)取得成功，Ⅲ期临床CheckMate-649研究的最终分析显示，Opdivo联合Yervoy未在PD-L1CPS≥5人群中达到总生存期 (OS) 的次要终点。目前，Opdivo联合化疗一线治疗转移性GC/GEJC或EAC已经获得FDA完全批准。

未来，被寄予厚望的CTLA4/PD-(L)1组合疗法仍有很长的路要走。同时，Opdivo联合Yervoy可以认为是PD-(L)1/CTLA-4双抗设计的现实基础，在联合疗法“功败垂成”的疾病领域，双抗药物的临床优势和安全性胜出，无疑将成为这一概念药物的直接证据。

5. SER-287 治疗溃疡性结肠炎的Ⅱb期研究

7月22日，Seres Therapeutics宣布，SER-287治疗轻度至中度溃疡性结肠炎 (UC)的Ⅱb期试验（ECO-RESET）未能达到提高临床缓解率的主要终点。此外，在内窥镜改善、内窥镜缓解或症状缓解方面也均未达到显著性差异。受此消息影响，Seres股价下跌62%，收于 7.95美元。

Seres股价走势（来源：Seres Therapeutics）

SER-287是一种在研的微生物菌群组合疗法，这项随机、安慰剂对照的双盲多中心ECO-RESET研究中，纳入了美国和加拿大104个中心共203名 UC 患者，旨在评估SER-287治疗轻至中度UC的安全性和有效性。结果显示，试验组和对照组之间的临床缓解率没有观察到有意义的临床和统计学差异。SER-287的ECO-RESET研究结果，包括额外的疗效、安全性结果以及微生物组分析，将在未来的科学会议上公布。

ECO-RESET临床研究设计（来源：Seres Therapeutics）

不过，尽管ECO-RESET研究没有达到预先设定的阈值，但Seres公司认为通过临床研究和数据分析，能够为其后续微生物菌群产品的开发提供宝贵见解，包括下一代UC候选药物SER -301。

下一代UC候选药物（来源：Seres Therapeutics）

其中，SER-287和SER-301都是在健康个体胃肠道中发现的微生物菌群产品，不同之处在于，SER-287 是供体衍生的候选产品，而SER-301是采用Seres下一代技术，基于合理设计、培养的细菌组合产品。SER-301的设计利用了Seres逆向翻译平台技术，通过高分辨率评估胃肠道中的微生物如何通过彼此影响、以及与人体细胞和组织的相互作用影响疾病进展。

6. ADVM-022治疗糖尿病性黄斑水肿

7月22日，Adverum Biotechnologies公布，在针对糖尿病性黄斑水肿 (DME)的 INFINITY研究和湿性年龄相关性黄斑变性 (wet AMD)的OPTIC研究数据进行全面审查之前，公司不会进一步谋求ADVM-022在DME患者中的应用。研究数据显示，两个患者群体之间，以及不同剂量组之间的安全性存在显著差异。在OPTIC研究高剂量（6 x 10 ^ 11 vg/eye）治疗组中，观察到之前未见的剂量限制性毒性 (DLT) 。

ADVM-022药物简介（来源：Adverum网站）

ADVM-022 利用 Adverum 的专有载体衣壳AAV.7m8，携带优化的阿柏西普编码序列。ADVM-022作为一次性玻璃体内 (IVT) 注射给药，旨在减少频繁注射抗VEGF的顺应性负担以提供长期疗效。2021年4 月，在视觉与眼科研究协会 (ARVO) 上提交的安全性和有效性数据显示，60% 的患者在一年后无需注射，单次低剂量注射后，患者的年化注射频率降低了 85%（n =15），并具有长期耐久性和功效。

ADVM-022单次低剂量注射后，年化注射频率降低 85%（来源：Adverum网站）

湿性AMD和DME具有不同的病理生理机制和危险因素，虽然OPTIC研究中DLT 的根本原因尚不清楚，但Adverum表示，将会继续推进ADVM-022在wet AMD患者中的研究。此前，FDA已经授予ADVM-022治疗wet AMD的快速通道认证。

7. ECF843治疗干眼病

7月21日，诺华公布2021Q2财报数据，上半年营收达到253.67亿美元，同比增长7%，净利润49.54亿美元，同比增长23%。值得注意的是，在产品里程碑事件中，披露了将在广泛的中度至重度干眼病（DED）人群中停止ECF843的开发计划。

2021诺华主要产品里程碑事件（来源：诺华官网）

ECF843是一种重组人润滑素 (rh-Lubricin) 蛋白，由美国波士顿的 Lubris LLC 开发。2017年4月，诺华宣布将开发ECF843用于全球（欧洲以外）的眼科适应症。作为内源性糖蛋白，lubricin在高剪切应力和摩擦区域广泛表达，包括为眼表组织保护的泪膜组织。

在干眼症患者中观察到润滑素蛋白生物缺乏，成为ECF843治疗干眼症的假定机制。此前，在一项小型II期临床研究中，ECF843证明有可能通过增加各种眼睛和泪液表面的润滑以及在28天内改善干眼症的迹象来改善干眼病症状。

8. 罗氏终止多款产品或疗法的临床研究

7月22日，罗氏公布了2021年上半年财报数据，总收入307亿瑞士法郎，同比增长8%，制药业务收入217亿瑞士法郎，同比下降3%；诊断业务收入90亿瑞士法郎，同比增长51%。

与此同时，罗氏也公布了管线产品的更新状态。其中，多个创新药物（联合疗法）从临床开发管线中移除，包括基因疗法RG6247、4DMT、双特异性抗体RG6296、CD40单抗RG7876等。

罗氏管线产品研究动态（来源：罗氏官网）

9. TNX-102 SL治疗纤维肌痛的Ⅲ期研究

7月23日，Tonix Pharmaceuticals宣布，根据独立数据监测委员会 (IDMC)建议，决定停止TNX-102 SL（盐酸环苯扎林舌下含片）治疗纤维肌痛的Ⅲ期研究（RALLY）患者招募。IDMC在完成预先设定的中期结果分析后认为，根据每日疼痛严重程度评分变化测定的数字评价量表 (NRS)，不太可能证明TNX-102 SL和安慰剂治疗组之间，能够存在统计学上显著改善的主要终点。受此消息影响，Tonix股价暴跌，周一开盘时股价下滑35%。

RALLY临床研究设计（来源：Tonix网站）

TNX-102 SL是一种获得专利保护的盐酸环苯扎林舌下片制剂，由于绕过肝脏首过效应（代谢），可实现快速经粘膜吸收，并减少长半衰期活性代谢物去甲环苯扎林的产生。RALLY 研究是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估TNX-102 SL的疗效和安全性。该研究已在美国大约40个地点招募了514名受试者，在治疗的前两周，患者服用TNX-102 SL 2.8 毫克（1片）或安慰剂，两周后，所有参与者的剂量调整至5.6 毫克（2 x 2.8 毫克片剂），持续 12 周。

Tonix表示尚未看到详细数据，只是收到了IDMC的建议。受试者的初步盲法安全数据没有揭示任何新的安全信号，停止招募受试者的决定与药物安全性无关。公司计划继续研究目前服用药物的受试者，然后对非盲数据进行全面分析，预计将于2021年第四季度报告顶线结果，以确定该计划的下一步。

该项研究并非TNX-102 SL的首次失利，此前在创伤应激综合征的III期试验中同样以失败告终，但是，Tonix计划继续在睡眠障碍中评估该药物的有效性。

10. 非色林治疗AD和PD的两项临床Ⅱ期研究

7月28日，Annovis Bio在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上发布了 Posiphen 治疗阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）患者的Ⅱ期数据，结果显示，服用安慰剂患者的认知障碍改善优于非色林（Posiphen，ANVS401）。Annovis股票在数据公布之后出现暴跌，下滑66%；同时，也造成几家在AAIC发布研究数据的公司股票随之下滑，包括Alector (-21%) 和Cassava Sciences (-23%) 。

Annovis股票走势（来源：Annovis网站）

ANVS401 是一种亲脂性小分子化合物，可以口服给药并且可通过血脑屏障，药代动力学分析表明，其脑浓度比血浆浓度高约 6-8 倍。ANVS401 具有独特的作用机制，可以在体外和体内抑制几种关键神经毒性蛋白的水平，包括APP、tau和αSYN。

（来源：Annovis网站）

7月，除上述10项临床滑铁卢之外，值得关注的还包括阿斯利康tezepelumab特应性皮炎适应症从临床研发管线中移除，吉利德悄然停止BTK抑制剂Tirabrutinib慢性自发性荨麻疹，艾伯维放弃ABBV-8E12用于治疗阿尔茨海默病，吉利德停止瑞德西韦吸入制剂研究并不再谋求注射剂在门诊患者的应用。

此外，Delani也公布了其Hunter综合症（也称MPS II）药物DNL310的Ⅰ期研究初步数据，生物标记物分析显示，CSF神经丝蛋白水平不仅没有下降反而出现上升，据专家估计CSF神经丝蛋白水平下降20%以上才能转化为治疗获益，可以说，DNL310的临床研究也不会是坦途。

参考资料：

1.https://www.irdirect.net/prviewer/release_only/id/4763752

2.https://investors.innate-pharma.com/news-releases/news-release-details/update-avdoralimab-phase-2-force-trial-covid-19-patients-severe

3.https://corvuspharma.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/corvus-pharmaceuticals-discontinues-phase-3-study-mupadolimab

4.https://news.bms.com/news/corporate-financial/2021/Bristol-Myers-Squibb-Provides-Update-on-CheckMate--651-Trial-Evaluating-Opdivo-nivolumab-Plus-Yervoy-ipilimumab-Versus-EXTREME-Regimen-as-First-Line-Treatment-for-Squamous-Cell-Carcinoma-of-the-Head-and-Neck/default.aspx；JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2021.2209；https://s21.q4cdn.com/104148044/files/doc_financials/quarterly_reports/2021/BMY-Q22021-Earnings-Press-Release.pdf

5.https://ir.serestherapeutics.com/news-releases/news-release-details/seres-therapeutics-announces-topline-results-ser-287-phase-2b

6.https://investors.adverum.com/news-releases/news-release-details/adverum-provides-update-advm-022-and-infinity-trial-patients

7.https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/q2-2021-investor-presentation.pdf

8.https://www.roche.com/dam/jcr:a1437516-3f73-4112-a483-40c8b1c3836e/en/irp210722.pdf

9.https://www.tonixpharma.com/news-events/press-releases/detail/1271/tonix-pharmaceuticals-announces-outcome-of-interim-analysis

10.https://irpages2.eqs.com/download/companies/annovis/Presentations/Annovis%20-%20AAIC%20Presentation%207.28.2021%20.pdf

11.原创 | DNL310热身赛失利. https://mp.weixin.qq.com/s/R_aHFzCZkpO8LaH7FdobWQ