顶尖学术期刊《细胞》日前发表了一项来自西奈山伊坎医学院的Bo Chen教授团队的基因疗法的新研究，引起广泛关注。该研究为治疗青光眼、糖尿病视网膜病变等常见致盲疾病提供了一条通向光明的新途径，有望阻止视力衰退。

这种基因疗法通过在视网膜神经节细胞（简称RGC）中重新激活一种名为CaMKII的关键酶，能对受损的视网膜神经节细胞提供强有力的保护。

视网膜神经节细胞是向大脑发送图像信息的神经细胞，它们的轴突组成的视神经，像电缆一样从视网膜向大脑延伸。当视网膜受损或发生病理变化，视网膜神经节细胞会发生退化。由于视神经无法再生，患者视力不断衰退，最终可能失明。

▲视网膜神经节细胞的轴突组成的视神经将视觉信号传向大脑视觉处理中心（图片来源：参考资料[3]；Credit: National Eye Institute）

“为了保住视力，我们迫切需要能够保护神经的策略来挽留脆弱的视网膜神经节细胞。”Bo Chen教授认为，“我们通过证据首次表明，无论在正常的还是病变的视网膜中，CaMKII都是视网膜神经节细胞存活的关键调节因子，在细胞轴突和胞体受损的情况下，可以作为理想的治疗靶点。”

CaMKII的全称是钙/钙调素蛋白依赖的蛋白激酶II，这条信号通路在多种类型的细胞中调节关键的细胞过程和功能。不过对于视网膜神经节细胞的健康，CaMKII具体起什么作用，过去人们并不很清楚。

研究人员在多种视网膜疾病和损伤的动物模型中检查了这种酶的作用。实验结果显示，当视网膜神经节细胞暴露于毒素（急性损伤），或是视神经受挤压（较慢的损伤）时，CaMKII及其下游信号分子CREB会失活，表明CaMKII活性与视网膜神经节细胞的存活存在相关性。进一步实验显示，重新激活CaMKII信号通路，可以保护受损的视网膜神经节细胞。

基于这一发现，研究人员设计了基因疗法，以腺相关病毒（AAV）为载体，将一种活性增强形式的修改版CaMKII带入视网膜神经节细胞。

▲基因疗法通过重新激活CaMKII，保护受损的视网膜神经节细胞（图片来源：参考资料[1]）

在视网膜急性损伤后接受基因治疗的小鼠，12个月后仍有77%的视网膜神经节细胞存活，这一比例在对照组小鼠中只有8%。

类似的，视神经受到挤压的小鼠，接受基因治疗后6个月，视网膜神经节细胞的存活率从7%提高到了77%。

这种基因疗法还在两种青光眼模型小鼠中，验证了可以延缓疾病进展，阻止视力衰退。由于眼内压升高或遗传缺陷，这些小鼠的视网膜神经节细胞会发生退化。而通过基因疗法重新激活CaMKII后，根据视网膜电图（electroretinogram）和视皮层电活动的信号来看，视网膜神经节细胞存活率提高，小鼠的视觉功能得以保持更长时间，避免了失明。

参考资料：

[1] Xinzheng Guo et al., (2021) Preservationof vision after CaMKII-mediated protection of retinal ganglion cells. Cell.Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.031

[2] Gene therapy may preserve vision inretinal disease and serious retinal injury. Retrieved July 23, 2021 from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-07/tmsh-gt071921.php

[3] Scientists discover gene therapyprovides neuroprotection to prevent glaucoma vision loss. Retrieved July 23,2021 from https://www.nei.nih.gov/about/news-and-events/news/scientists-discover-gene-therapy-provides-neuroprotection-prevent-glaucoma-vision-loss