文 | Ray

2021 年 7 月 12 日，诺诚健华以 1.25 亿美元首付款、未来最多 8.125 亿美元的潜在临床开发里程碑和商业里程碑付款向 Biogen 许可 BTK 抑制剂奥布替尼（Orelabrutinib）在多发性硬化领域全球独家权利，以及除中国（包括香港、澳门和台湾）以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利。诺诚健华还将获得未来净销售额在百分之十几范围内从低至高的分层特许权使用费。

在奥布替尼之前，全球范围内已有 4 款 BTK 抑制剂获批，分别是伊鲁替尼（Ibrutinib，Johnson & Johnson/Abbvie）、阿卡替尼（Acalabrutinib，AZ）、Tirabrutinib（小野）和泽布替尼（Zanubrutinib，百济神州），奥布替尼是第 5 款批准上市的 BTK 抑制剂（图 1）。从竞品数量上看，奥布替尼是典型的 BTK 靶点 me-too 品种；但是通过靶点深耕，凭借差异化杀出重围。笔者尝试通过公开资料回溯奥布替尼的研发历程，学习诺诚健华的成功之道。

图 1

2014 年，上海润诺申请 BTK 抑制剂专利 CN104341388A，专利公开时间为 2015 年 2 月。2015 年 5 月，汇诚健华（诺诚健华前身）与上海润诺签订协议，License-in 尚处于临床前研究阶段的奥布替尼，首付 400 万，视临床进度支付尾款，总价 2000 万人民币。奥布替尼首先开发肿瘤适应症。

彼时，奥布替尼显示出良好生物活性和选择性，其 BTK 酶活抑制活性 IC50 为 1.6 nM，KINOMEscan 数据优于伊鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼（图 2）。

资料来源：诺诚健华投资者报告

图 2

另外，奥布替尼还具有良好的动物药动学参数和分子结构无手性中心的特点。进一步临床试验数据表明，奥布替尼在给药方式、药物安全性上具有优势（图 3 和图 4），为 BTK 同类最佳。

资料来源：诺诚健华投资者报告

图 3

资料来源：诺诚健华港交所聆讯资料

图 4

奥布替尼具有可透过血脑屏障（BBB）、在中枢神经系统实现高靶点占有率的特质，具有治疗中枢神经系统疾病的潜在临床收益。BTK 靶点抑制剂具有抑制中枢神经系统中 B 细胞和髓样细胞的功能的潜力，有望为所有 MS 亚型的疾病进展提供有益的临床价值。

2021 年 1 月，奥布替尼在美国开始一项针对复发缓解型多发性硬化患者（RRMS）的 II 期临床研究（NCT04711148）。考虑到尚无治疗 MS 的 BTK 药物上市，且美国临床试验费用昂贵，因此在美国开展 II 期临床试验是一个相当考验管理层眼光的决定。2021 年 7 月，奥布替尼官宣获得深耕 MS 适应症领域巨头 Biogen 的青睐，从侧面印证了奥布替尼的 MS 治疗潜力。

今年 7 月以来，随着药监局出台《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》征求意见稿，一些专家开始痛批研发同质化、热门靶点扎堆的现象。殊不知，一个靶点之所以热门，被众多资本追捧，必然具有背后的生物学机制原理和相应的重大临床价值。

跨国医药巨头也追热点，就像过去认为难以成药的 KRAS 靶点，一朝突破了 G12C 的成药性，立马吸引众多重量级参与者。目前除 AMGEN KRAS G12C 抑制剂 sotorasib 已批准上市外，adagrasib（MIRATI）、GDC-6036（Genentech）、JDQ-443（Novartis）、JNJ-74699157（Janssen）和 LY3499446（Eli Lilly）处于临床试验阶段，还有 MSD、BI、Incyte 和 Astellas 等巨头尚未进入临床但已有专利公开。

基础理论研究的主体通常是学校或研究所，药厂作为应用技术的主体，在新靶点临床概念验证（POC）以后「me-too」是常规运作方式。对于国内药厂，从 FAST follow 入手， 「me-too」做的快，可以填补国内市场空白，具有临床价值；做的好，可以在靶点深耕中，通过差异化创新，有机会成为同靶点已批准适应症的 BIC（Best In Class），或者像奥布替尼一样争取成为新适应症的 FIC（First In Class）。

「me-too」只是起点，根据市场竞争情况动态调整，不止步于低水平重复，不断通过创新寻求临床价值才是王道。