新冠疫情爆发至今，全球感染人数累计超一亿人，对人类活动造成了巨大影响。基于庞大的感染人数和不断变异的病毒，未来新冠病毒将有可能演化成类似流感的长期伴随人类的流行病。

回顾历史，真正让人类免于流感影响的手段是“流感疫苗+口服抗病毒药”的“防+治”组合，口服抗流感药物的出现，让人们在感染流感病毒后，只需自行服药、简单防护即可保持基本正常的社会活动。

新冠疫情防治至今，口服抗新冠病毒药物是抗疫亟待补齐的一环。但是小分子口服抗病毒药物的研发难度也更大。目前获批的抗病毒药物，包括多个中和抗体和瑞德西韦均为注射给药，还没有口服小分子新冠抗病毒药物获批。全球有多款小分子抗病毒候选药物处于临床研究阶段。

1. Molnupiravir

Molnupiravir是一款核苷类似物N4-羟基胞苷（NHC）的前体药物，由默沙东与Ridgeback Biotherapeutics联合开发。

在3月10日的CROI 2021会议上，两家公司报道了该药物临床IIa期试验结果：202例COVID-19轻症患者（出现症状7天内）在服用molnupiravir 5天后，鼻咽拭子中传染性病毒分离培养的阳性率为0%（0/47），而安慰剂组患者为24%（6/25）。不过II/III期研究数据表明，该药物在预防死亡或缩短住院患者住院时间方面没有任何益处。

因此，默沙东决定全力推进800mg剂量molnupiravir在治疗轻中度COVID-19患者的研究。默沙东高级副总裁兼全球临床开发负责人Roy Baynes博士认为，既往研究得到的数据确证了剂量与作用机理的一致性，并为800mg剂量提供了有意义的证据。

2. AT-527

AT-527是一款病毒RNA聚合酶小分子抑制剂，由罗氏（Roche）和Atea联合开发。它不但可以作为口服疗法治疗住院COVID-19患者，而且还具有作为暴露后预防性治疗的潜力。

近日，一项随机双盲、安慰剂对照、多中心的全球性II期试验的中期分析结果公布，包括70例高风险COVID-19住院患者的数据，其中62例患者的数据可用于病毒学分析评估。病毒学中期分析结果表明，AT-527能够迅速降低病毒载量。在第2天，与安慰剂相比，接受AT-527治疗的患者病毒载量较基线水平的下降幅度更大，病毒载量下降的持续差异维持至第8天。

此外，与对照组相比，在基线中位病毒载量高于5.26 log10的患者中也观察到AT-527的强效抗病毒活性。当通过RT-qPCR检测以评估病毒是否清除时，试验组中部分患者在第2天（6%的患者）、第8天（7%的患者）、第10天（33%的患者）和第12天（31%的患者）实现了新冠病毒清除，而对照组在相同时间点病毒清除的患者比例为0%。到第14天，试验组约47%的患者显示病毒清除，对照组这一数值为22%。

安全性方面与既往研究一致，AT-527表现出良好的安全性与耐受性，未发现新的安全性问题或风险。在本次研究中，未发生药物治疗相关严重不良事件。

3. 普克鲁胺

普克鲁胺是一种AR（雄激素受体）拮抗剂。激活的雄激素受体AR可诱导跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）的表达，TMPRSS2对新冠病毒S蛋白和ACE2均有剪切作用，可促进病毒刺突蛋白（S蛋白）与ACE的结合，从而促进病毒进入宿主细胞。因此，抑制雄激素受体有可能抑制病毒感染过程，AR拮抗剂有望成为抗新冠病毒药物。

普克鲁胺此前已在一项巴西进行的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的III期临床试验中获得积极结果。数据显示：普克鲁胺将重症新冠患者死亡发生风险降低了92%，新增呼吸机使用发生风险降低了92%，住院时间缩短了9天。这表明普克鲁胺对于重症新冠患者有一定治疗效果，能够显著降低患者死亡率，同时大大减少新增机械通气和缩短患者的住院时间。

随着COVID-19在全球范围内不断发展，除了疫苗和防控措施外，我们需要多管齐下的方案以控制这种疾病。口服抗病毒疗法无疑提供了一种方便的治疗选择。有望使人们更快地恢复日常生活，尤其是在不容易获得疫苗和抗体疗法的地区。

参考来源：

1.https://www.nytimes.com/2021/06/13/opinion/stimulus-unemployment-republicans-poverty.html；

2.Atea’s AT-527, an Oral Antiviral Drug Candidate, Reduces Viral Replication in Hospitalized Patients with COVID-19 in Phase 2 Interim Analysis. Retrieved June 30, 2021，from https://ir.ateapharma.com/news-releases/news-release-details/ateas-527-oral-antiviral-drug-candidate-reduces-viral；

3.Retrieved Apr 25, 2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/c1GBlYyr8LVwmJgJgveT8g.