阿尔茨海默病可以说是医药领域最“臭名昭著”的疾病之一了。说它臭名昭著，一方面是因为它能吞噬患者的记忆，极大影响生活质量；另一方面也是因为它的临床开发进展缓慢。直到今年6月，美国FDA才批准18年来首款阿尔茨海默病新药。而即便获批后，关于它的争议也始终未停止……

之所以有那么多的争议，焦点其实还是在阿尔茨海默病的典型病理特征——淀粉样蛋白沉积上。它在阿尔茨海默病中究竟扮演了怎样的角色？清除淀粉样蛋白沉积就能治疗阿尔茨海默病吗？

关于这个问题，哈佛大学医学院的Rudolph Tanzi教授有他的看法。这位阿尔茨海默病专家在今年初举办的药明康德全球论坛上曾做过这样一个形象的比喻：淀粉样蛋白就像火柴，能引起局部的野火（神经原纤维缠结），并最终导致熊熊燃烧的森林大火（神经炎症和神经元死亡）。如果整片森林都已经开始燃烧，再去熄灭火柴就已经于事无补。

相反，即便火柴还在，但只要能把火势控制在局部，对于阿尔茨海默病来说其实可能也就够了。“如果不引发神经炎症，就不会有痴呆的症状，”Tanzi教授说道，“我们知道虽然有一些个体的大脑里有很多沉积和缠结，但几乎没有神经炎症，他们也就没有症状。”

今日，顶尖学术期刊《自然》在线发表一篇来自Tanzi教授联合团队的重要论文，证实了扑灭 “森林大火”的重要性与可行性。这一发现对于阿尔茨海默病的新药开发有着指导意义。

为什么神经炎症那么重要呢？因为在淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结的作用下，免疫系统的过度反应带来的神经炎症会导致神经元的死亡，而这是患者认知能力衰退的主要原因。

研究人员们指出，一旦神经元开始死亡，就会激活大脑里的小胶质细胞和星形胶质细胞。在正常情况下，这两类细胞对大脑应该起保护作用，清除细胞残骸。而当它们发现异常的神经元死亡后，就会误以为大脑发生了感染，然后对整片区域进行清洗，结果反而是好心办了坏事。

Tanzi教授提到，死于神经炎症的脑细胞，数量是死于淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结的脑细胞的十倍！

也就是说，即便存在淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结，但只要不引起神经炎症的“森林大火”，就可能控制住阿尔茨海默病的病情。

为了找到“灭火”的方法，研究人员们做了进一步的探索。他们发现一部分星形胶质细胞会分泌一种叫做IL-3的分子。先前的研究就发现这种分子和神经退行性疾病有关，但它扮演的角色却一直没有得到阐明。

在小鼠模型中移除了IL-3之后，研究人员们发现小鼠产生了更大的淀粉样蛋白沉积，在记忆力上相较对照组也表现更差。这些结果表明IL-3可能在阿尔茨海默病中起到了某种保护作用。

而小胶质细胞正是IL-3的作用对象。无论是在人类还是小鼠中，但凡罹患阿尔茨海默病，小胶质细胞表面的IL-3受体表达都会增加。相比之下，正常的小鼠，或是没有痴呆症的人类样本中则没有观察到这一现象。

当研究者们直接往动物模型的大脑中注射IL-3之后，他们发现小胶质细胞开始聚集在淀粉样蛋白沉积附近进行清扫。在四周的持续治疗下，这些动物的记忆力有所改善，淀粉样蛋白沉积也有所减少。

研究人员们指出，这些结果表明在阿尔茨海默病里，星形胶质细胞会释放IL-3信号，寻求小胶质细胞的帮助。而在IL-3的作用下，原本会乱杀一通的小胶质细胞一改常态。它们不但没有扩大影响、引发大范围的神经炎症，还会开始专注清扫淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结！

如果套用Tanzi教授的比喻，IL-3不但能阻止大脑中的免疫细胞“火上浇油”，还能进一步对火源进行扑灭。这样一来，阿尔茨海默病的病情也就有望被控制住了。

总结来看，该研究表明星形胶质细胞会通过IL-3来“教育”小胶质细胞，抑制它们引起的神经炎症，并进一步清除大脑中的阿尔茨海默病典型病理——淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结。这条信号通路也有望在未来为新药研发提供思路，带来治疗阿尔茨海默病的全新药物。

参考资料：

[1] McAlpine, C.S., Park, J., Griciuc, A. et al. Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer’s disease. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03734-6

[2] Researchers identify signaling molecule that may help prevent Alzheimer's disease, Retrieved July 14, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-07/mgh-ris071221.php

[3] Controlling Alzheimer's by targeting immune signaling between brain cells, Retrieved July 14, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/research/controlling-alzheimer-s-disease-via-immune-signaling-between-brain-cells