克服获得性耐药性是癌症治疗的主要挑战。值得注意的是，超过50%的BRAFV600E皮肤转移性黑色素瘤(CMM)患者最终对BRAF抑制剂产生抗药性。耐药细胞经历代谢重新编程，从而深刻影响治疗反应并促进肿瘤进展。发现代谢脆弱性可能有助于抑制CMM肿瘤生长和克服耐药性。在这里，作者确定了一种名为HA344的药物，它同时针对癌细胞中的两个不同的新陈代谢中心。HA344通过与丙酮酸激酶M2(PKM2)酶的共价结合抑制糖酵解的最后限速步骤，同时阻断鸟苷酸从头合成的限速酶--肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)的活性。因此，HA344有效地靶向了对维莫拉米布敏感和耐药的CMM细胞，并削弱了小鼠CMM异种移植瘤的生长。此外，HA344与BRAF抑制剂在体外对CMM细胞有协同作用。因此，HA344的作用机制为CMM和多种不同癌症的患者提供了潜在的治疗途径。

癌细胞对治疗的获得性耐药是患者管理和治疗中的主要挑战。它可以由多种因素解释，如表观遗传修饰(异常DNA甲基化)和/或点突变(激活癌基因突变或灭活抑癌基因突变)，这些因素又可以作为临床预后标记物。

皮肤转移性黑色素瘤(CMM)是最致命的皮肤癌。它的特征是控制增殖(BRAF、RAS、NF1)、生长和代谢(PTEN)、细胞周期控制和凋亡敏感性(CDKN2A、TP53)的基因的一系列驱动突变，这些基因分别参与癌症的发生、发展和扩散。50%的CMM病例表现出BRAFV600E激活点突变，这概述了在CMM患者的这一遗传亚群中，基于BRAF的抑制剂治疗作为单一药物或与MEK抑制剂联合使用的选择性使用。

黑色素瘤对维莫拉非尼或达普拉非尼(BRAFV600E抑制剂)和MEK抑制剂的耐药性研究揭示了高度异质性的过程，其中大多数过程导致MAPK信号的重新激活。然而，黑色素瘤细胞对靶向治疗的获得性抵抗力也伴随着代谢转换。事实上，在对维莫拉非尼耐药的黑色素瘤细胞中，由基因改变驱动的耐药性伴随着细胞新陈代谢的适应。因此，通过限制外源性营养和能量来调节肿瘤细胞代谢似乎是规避CMM耐药性的有效策略。

除了影响抵抗力，新陈代谢还深刻地影响原发肿瘤的发展。在黑色素瘤中，作为致癌转化的结果或同时，新陈代谢强烈地调节肿瘤的侵袭性和生长能力。为了优化生物量的生产，葡萄糖代谢的调节在肿瘤的能量和营养经济中起着核心作用。有趣的是，由于BRAFV600E介导的Myc和Hif1α的翻译调节，黑色素瘤细胞表现出更多的糖酵解通量。丙酮酸激酶肌肉(PKM)是黑色素瘤发生和耐药的核心分子，它通过戊糖磷酸和核苷酸生物合成途径促进生物合成而不是能量生产，在糖酵解的最后也是限制步骤中将磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸。PKM以两种选择性剪接形式存在：PKM1和PKM2。癌细胞比正常细胞表达更高水平的PKM2(酶活性低于PKM1亚型)，并表现出更高的己糖激酶2(HK2)活性，后者将葡萄糖转化为葡萄糖6-磷酸(葡萄糖6-P)，导致生物质生产的激活环。PKM2的表达(与PKM1的表达相反)在肿瘤发展过程中增加，并促进致癌转化。最后，PKM2的二聚化或四聚化状态是其非糖酵解或糖酵解功能的关键。

HA 344和Vemu联合诱导A375R#1和A375R#2细胞死亡的热图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34099492/

在这项研究中，作者使用一个化学程序来生成AMPK激活剂和能量平衡干扰物5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸的衍生物。作者进行了筛选，以确定最有效的5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸衍生物系列，随后进行了基于结构活性的点击到先导优化。对鉴定出的化合物进行了溶解性、稳定性和对细胞活力的有效性筛选，从而鉴定了ha344。在这里，通过使用点击化学结合代谢组学和蛋白质组学分析，作者确定HA344是PKM2的共价抑制剂，对BRAFV600E敏感和耐药的CMM都表现出很强的细胞毒性，并且在体外和体内对异种移植的小鼠都有很强的抗肿瘤活性。作者还确定IMPDH是另一个需要进一步研究的HA344靶点。因此，HA344作为一种双重PKM2/IMPDH抑制剂，有可能针对癌细胞生长所必需的两种不同的代谢倾向。

参考文献

Marwa Zerhouni et al. Dual covalent inhibition of PKM and IMPDH targets metabolism in cutaneous metastatic melanoma. Cancer Res. 2021 Jun 7; canres.2114.2020.

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