今天韩国科学家在《ACS Nano》发表一篇展现现代新药发现技术的文章。这个工作设计一个靶向miRNA miR-21的RNAi，然后用一个马来酸酐连接子化学修饰这个RNAi。这个修饰过的RNAi（MI-anti-21）静脉给药之后会与血液中的白蛋白发生化学反应形成白蛋白偶联物MSA-Anti-21，因为白蛋白浓度高、半衰期长、容易在肿瘤蓄积、可以被肿瘤内吞所以选择性增加肿瘤细胞内Anti-21的浓度。小鼠肿瘤实验证明这个策略确实比阴性对照更好控制肿瘤。

药源解析

最近mRNA疫苗、ASO、RNAi上市提速整个RNA技术板块受到投资者的热捧，其实RNA家族药物还有一类发展相对缓慢的成员即microRNA（miRNA）。人体大概有近3000个经过演化筛选而保留的miRNA，与RNAi、ASO这些与外显子结合并降解目标mRNA的疗法不同，miRNA是与3’端非翻译区序列结合而间接影响mRNA到蛋白的翻译。miRNA因此通常会影响一系列蛋白而不只是某个蛋白的表达，所以在蛋白水平选择性与RNAi这样一对一的抑制剂比要差很多、这一点与控制基因转录的表观遗传靶点类似。

但是控制多个蛋白表达不等于不能成药，表观遗传蛋白抑制剂已有多个药物上市。每年这个时候美国西部的森林大火会成为一个影响当地人们生活的大问题，解决办法可以是把容易着火的树木除掉、也可以在气候水平控制温度和湿度来减少森林火灾。后者就与miRNA类似，有些疾病就是细胞内大环境异常造成的疾病、有些则是具体某个蛋白异常造成的疾病。同时影响多个靶点对新药的筛选和评价有新的要求，现在单靶点药物评价体系可能不一定适合miRNA药物的发现与设计。早期的miRNA药物主要是补充肿瘤缺失的所谓抑癌基因，如miR-34a类似物MRX34。遗憾的是这些miRNA的免疫原性较强，一期临床因为多例细胞因子风暴而终止。

今天这个工作用了一个高度选择的RNAi来抑制一个功能广泛的致癌RNA（miR21），所以与EZH2这类表观遗传蛋白抑制剂有些类似。游离RNA因为分子较大、极性较高所以无法进入细胞，目前在临床阶段的RNAi主要依赖通过膜受体内吞的GalNAc偶联RNA或LNP这样纳米递送技术，白蛋白并不常见。白蛋白作为载体递送药物最有名的例子当属白蛋白紫杉醇，由华人医生黄馨祥发明、后被新基29亿美元收购。人体血液里80%的蛋白巯基来自白蛋白，所以能与巯基反应的化合物多半会首先搭上白蛋白这个顺风车。因为本次列车在肿瘤组织停留时间较长所以现在已有一些前药利用这个高容量运输工具靶向肿瘤组织，比如CytRx的Aldoxorubicin就是一个能与白蛋白在体内偶联的阿霉素衍生物。

MI-anti-21在体内与白蛋白反应生成的MSA- Anti-21与体外合成的复合物PK几乎一样，说明体内反应非常高效、游离RNAi进入血液后立即被白蛋白捕获。初步毒性实验表明确实没有多少马来酸酐与脱靶巯基反应，当然这不等于这个疗法安全到可以在患者使用的程度、这样高反应活性化合物打到静脉里还是挺吓人的。在有效剂量MI-anti-21估计标记了0.24%的白蛋白、在肿瘤组织比对照RNAi多蓄积2.2倍。这项工作的每个技术都可能成为一个独当一面的药物发现平台，作为学术研究展现了当今新药设计的几个黑科技。但作为产品开发不确定因素太多、don’t try this at home。