药物的临床试验究竟是一场科学行为，还是商业行为？是否存在完美的临床试验策略？

为什么在非小细胞肺癌适应证上K药胜O药一筹，但是在小细胞肺癌当中，两个药物的临床设计非常相似，但是结果却相反？

K药和O药在肺癌适应症领域的竞逐，已经成为业内临床开发策略的最典型案例之一。对于当下国内创新药研发靶点集中的时代，企业该如何设置临床开发策略？例如，在已经非常拥挤的PD-1/L1赛道上，如何做才能确保投出的钱能够赚回来？

在临床开发策略上，诸多企业希望避开双盲随机对照试验，期待通过单臂试验一举成功，那么单臂试验真的就更容易一些吗？在创新药改革先行区海南乐成，用那里的真实世界数据来进行新药注册，可行性和可信度到底有几分......

这些都是国内新药临床开发中企业必须思考的问题。

对于企业而言，药物开发策略是一个盲人摸象的过程，企业唯有随着对药物的逐步了解而不断完善策略。对于某款药物的某个新适应症而言，先行者的临床试验，并没有更多的参考，在一系列科学决策的基础上，其结果确实有一定的运气成分，而后来者有了前者的经验参考之后，会更追求成功率，很有可能实现逆袭。

也正是基于此，有专家建议，当企业对药物了解不够的时候，临床设计可以简单一些，先去回答一些小问题，不要追求在一个试验里回答所有的问题。企业临床开发方面所有的决策和设计都是综合考虑的结果，没有完美的临床试验方案，企业也要接受临床试验失败率在50%左右的行业常态。

对于真实数据或者真实数据来源的质疑，专家表示，数据就是数据，数据本身不会骗人。真实数据也需要根据非常严格的流程来挑选。人们提出这一问题的背后，实际上反映了对我国诊疗水平的担忧。专家建议，如果企业期待用真实世界研究来支持药物上市，还是要找研究型、诊疗规范水平更高的医院，他们记录的数据，也能反应更高的诊疗水平。尽管，有专家认为真实世界数据不能完全替代注册临床，但是若忽视真实世界数据，也许对于患者的需求，对于临床实验设计人群定位等等各个方面都会有所偏颇。真实世界数据，其实是给企业提供了一个数据地图，帮企业需寻找更好的方向，更好的去定位产品。

01 K、O小细胞肺癌适应证之争，终究谁是赢家？

在业内最著名的K药和O药肺癌适应症的临床研究上，K药为什么能够攻下小细胞肺癌适应证，逆袭具备先发优势的O药？

尽管在2020年 12 月 O 药因CheckMate-331、CheckMate-451 两项 III 期临床试验的接连失利宣布撤销了小细胞肺癌适应症；今年3月初，默沙东也因确证性 3 期临床 KEYNOTE-604 仅达到其主要终点中的 PFS 指标，而未达到有统计学意义的 OS 终点。宣布撤回 K 药小细胞肺癌适应症。但是，K药和O药在小细胞肺癌领域的临床开发策略仍旧值得研究。

一名业内人士认为，在小细胞肺癌适应证上，O药具有先发优势，在新适应证的开发时，会尽可能维持既有的有效人群，这对于当时的企业而言是非常有利的。而对于后进入者K药而言，从研发策略上来讲，就会找比较小的人群，以保证能进入这一领域，或者是与后期的差异化竞争，来做研发策略。但是，对于先行者而言，这个实验到底如何，PD-1表达到底多高有用，多低就不行，在试验之前充满了未知，最后结果好坏，有一定的运气因素。

如果从商业策略上来看，某专家表示两家并没有谁对谁错。对于任何一家药企而言，临床失败是很正常的现象，纵观国内外市场，临床三期仍有一半的试验是以失败告终，我们要以平常心对待临床失败。

整体而言，药物开发策略是一个盲人摸象的过程。企业也是随着对药物的逐步了解，才知道哪些是高表达、哪些是低表达。在PD-1 PLUS时代，将不同的IO组合时，企业会将研发、临床研究、早期研发等各种因素考虑进去，以尽可能的找到线索，而不是盲目测试。

临床研发不是在真空环境里面做，临床研发也没有完美的方案。在中国靶点研究颇为集中的当下，临床竞逐更加白热化。企业必须考虑产品未来的竞争环境，例如当某款产品通过漫长的临床考验最终成功上市时，已经是市场上第七家、第八家产品，这对于企业而言很有可能是一个失败的商业行为。

02 PD-L1独辟蹊径，改变剂型临床试验能否赢得未来？

在靶点集中的领域，企业通过剂型的改变，独辟蹊径是否行得通？

在PD-L1领域，国内已有这样的探索者。即康宁杰瑞、思路迪医药、TRACON Pharmaceuticals三方合作开发的恩沃利单抗注射液（KN035）。目前，该产品

已在中国、美国和日本针对多个肿瘤适应症同步开展临床试验，多个适应证已进入注册/Ⅲ期临床。KN035已被美国FDA授予晚期胆道癌孤儿药资格。其在中国的上市申请已获国家药品监督管理局正式受理，并纳入优先审评。

据业内知情人士透露，当该产品开始研发时，国内已经有六七十个PD-1/L1，这也意味着，如果研发者继续做静脉注射，结果是可能会成药，但很难成为爆款药。

对于企业而言，这时就需要从未来临床需出发，找到差异化。静脉注射和皮下注射最大的区别在于使用场景。静脉注射通常是在院内或者是门诊使用，而如果是皮下注射，未来就有可能深入到社区，甚至是能够在家里使用。

另外，该PD-L1分子有其独特性，它不是一个普通的抗体，而是一个比较小的单一抗体，浓度非常高，能用比较低的剂量，做皮下注射。这也意味着它可以用比较低的剂量去达到相同的疗效，安全性也更好。

至于一个好的品种怎么用一个好的策略尽快进入临床，该知情人士透露，该产品的第一例临床患者不是在中国，而是在美国启动，在美国做了以后，回到中国做临床就更加顺利，包括之后又在日本推进，产品的临床研发是利用全球各地的资源优势来推进，速度更快。目前而言，尽管该领域赛道非常拥挤，但是在满足所有的患者需求上仍有发展空间。未来，如果该产品能够顺利进入医保目录，仍旧值得企业继续努力。

03 PD-L1做了部分等效试验，是否可以实现全部适应证通吃？

目前，业内还有这样一种声音，即若某PD-L1产品通过完成与原研药部分适应症的临床等效试验，来通吃该药物的所有适应症。那么企业这样的心思终究是一种“奢望”，还是可能成为现实？

专家认为，想用一两个适应症就证明是原研药的类似药物，这条道路是否行得通，还要看监管机构的开放力度。

从监管的角度出发，一定会鼓励企业做创新研发，若想通过生物类似药来全部通吃，就会与这一理念相悖，打压新药研发。

其次，生物类似物的门槛并不低。生物类似物，不是劣效，而是要实现等效，太好了也不行，太差了也不行。企业做出来以后，要在结构上有信心，然后在临床的疗效上都要和原研类似。

这一问题也体现了企业希望实现产品适应症外推的心思，以及患者使用某一定周期的原研产品之后，是否能换其他的生物类似药的疑虑。

专家认为，尽管适应症外推在国家政策方面是允许的，但以上两个问题的关键是医生是否可以接受，他们是否愿意承担风险？尽管逻辑上而言，生物类似物已经从结构和药物的特性上、临床上都已经实现类似，但是在具体落地过程中，目前仍有颇多争论。

04 全球开发中种族因素必须考虑吗？

在临床开发中，跨国公司常把中国人或者亚洲人作为一个分层因素，以加速在中国的研发。

临床专家认为，是否将种族这一分层因素纳入进去，是由多重因素综合决定的。

当企业在做全球开发时考虑种族因素的前提是，要有早期的研究支撑是否存在内在联系。还有一些外部的因素影响，比如现在选择的临床人群，和国外之间的用药的偏移或者差异等，都会成为是否要将种族这一分层因素纳入到研究设计的关键。这也要求我们做更多的疾病学研究，或者是类似于真实事件研究、疾病学研究，以及现代诊疗的更多的证据去支持才行。

现在，在一些疾病适应证上面，国内国外的文献发表数量有差距巨大，国外在很多方向上都有深厚的基础研究为支撑。中国近几年虽然有很大的进步，但是当介入一个新适应症开发时，可以看到国外是怎么做的，但是国内仍旧难以找到优质的数据和信息。

05 单臂试验获批来讲，企业做到什么程度才能拿得出手？

由于具有研发成本低、推动上市进程快等特点，单臂试验越来越受企业青睐。

但是，企业通过单臂做申报，来加速产品上市进程并不容易。企业开展单臂研究存在着多重困难。并且一旦失败代价很大。单臂研究需要满足对照数据可靠、确保充分治疗、疗效评价可靠、安全数据充分等等条件，才能得到认可，不能模棱两可就启动申报。

还有CDE的老师在接受单臂试验申报时也会考虑，现在患者有没有其他的治疗方案，如果没有其他的选择，单臂申报也是件好事。之后，企业从别的地方得到，比如说现在比较热点的真实数据来支持也可以。或者企业通过完成单臂试验，拿到有条件的批准以后，再通过进一步的研究实验来加强证据。

06 真实世界数据真实吗？

首先需要明确的是，数据就是数据，数据本身不会骗人。

真实数据也需要根据非常严格的流程来挑选，比如真实数据的数据源在哪里，怎么清理数据，然后流程都要依据规范而行，然后与CDE老师明确条件，然后根据这些条件，去找数据、和筛选数据。

专家认为，这一问题的背后，实际上反映了今天诊疗的现状。数据是人写下来的，所以今天记录数据的人是很认真的，没有造假，他依据规范而行，数据质量就很好，也是真实的。

如果企业想用真实世界研究，还是要找研究型医院、诊疗规范化做的好的医院，这样这些数据记录下来，它反应了一个高水平的诊疗水平，那么它的数据价值肯定会比今天没有在规范化上面做的更好，或者这种诊断诊疗方向上面比经验不足的医院或者是一些场景中得到的数据质量高很多，这些数据是对于临床研究设计和数据解读将会是非常好的补充。

真实世界数据不能替代注册临床，但是今天有丰富的真实世界数据，这些数据是真实诊疗的情况下发生的，如果忽视真实世界数据的存在，也许对于患者的需求，对于临床实验设计人群定位等等各个方面都会有所偏颇，所以它其实给企业一个数据地图，帮你更好的去导向，去定位。

至于用海南的真实世界数据来进行注册，专家认为这不是可信不可信的问题。而是国家给于了一个渠道和突破口，让患者和病人能够接触到最前沿的药物和器械帮助他们治疗。我国的真实世界的研究模式也在探索和完善中。对于海南的做法，应该更加开放的去看待，它不仅能帮助国内药企和患者，也能够帮助一些外企的产品快速的进入中国，同时也构建了一个国内国外交流的平台，还是要去拥抱它。