今天箭头宣布其靶向HSD17B13的RNAi疗法ARO-HSD在一个包括5位NASH患者（其余为健康志愿者）的一期临床显示一定早期疗效。ARO-HSD平均降低84%的mRNA水平、83%的蛋白水平，并显著降低转氨酶水平（46%）。就在两天前箭头将其临床前痛风RNAi药物ARO-XDH以4000万首付、总值7亿美元转让给Horizon。

药源解析

随着mRNA新冠疫苗的成功RNA药物进入大众视野。当然mRNA只是最新、影响最大的一类RNA药物，在此之前已经有多个ASO和RNAi药物上市、只是这类药物多数用来治疗罕见遗传病所以鲜为人知。随着靶点发现技术的进步和化学修饰、递送技术的成熟，RNA药物正在快速成为一个主要的治疗板块。第一个RNAi药物是三年前才上市、需要静脉滴注的Onpattro，今年则有望再上市两三个新RNAi药物、令总数达到高个位数。使用上多数RNAi也只需几个月皮下注射一次，比蛋白药物还方便。PCSK9药物Inclisiran只需要6个月给药一次。

RNAi功能上与蛋白降解技术如分子胶和PROTAC相同。这两个技术都是催化过程，理论上都不需要太高剂量、如同一条船如果有足够时间可以运送无数人过河。但动力学和对药物要求二者还是有差别。PROTAC要求蛋白表面有配体结合口袋以形成三元复合物，泛素化效率现在基本还是靠筛选才能找到足够选择性和活性的降解药物。RNAi的设计原理则更简单可靠、任何RNA都有配对的RNA链，当然脱靶活性也是有的。另外PROTAC依靠胞内溶酶体系统，对外源性疾病不适用。而RNAi可以降解任何mRNA，事实上RNAi的一个主要应用是抑制乙肝病毒RNA的表达。箭头2018年因乙肝主要资产ARO-HBV以37亿美元“贱卖”给强生还引起股价暴跌。

当然RNA也有自己的局限，受递送问题限制现在的靶点主要还集中在肝脏靶点。GalNac技术的发明令肝脏靶点RNA药物的治疗窗口显著拓宽，大大加速了RNA药物的开发进程。肝以外寻找类似GalNac受体ASGPR这样表达选择性高、吞吐量大的转运蛋白进展比较慢，但现在也有靶向肝外的递送技术、如靶向肌肉组织。与Horizon合作的ARO-XDH靶向黄嘌呤脱氢酶、也并非肝脏靶点，但据说是通过他们的靶向递送平台TRiMTM设计而成。RNA的免疫原性和稳定性也是问题，但随着适应症的扩展和给药途径的多元化这些性质可能变废为宝。毕竟TLR、STING等热门靶点靠的就是RNA的免疫激活性质，软药也是一个非常古老的药物设计理念。

遗传信息从DNA到RNA到蛋白，蛋白是功能执行者、也是最主要的一类药物靶点。基因疗法是一个相对古老的概念，现在也有几个上市药物。作为中间一步的RNA可能兼顾这两个极端的优点，即不像基因疗法一锤定音、逆转难度大，也不像小分子选择性差、脱靶副作用难以控制。所以RNA药物临床开发成功率较高，据Alnylam估计从一期临床到上市有60%的成功率、远高于小分子和抗体药物。当然这和RNA的靶点性质有关，因为这类药物主要靶向罕见遗传疾病、通常靶点确证程度较高。但现在RNA药物的靶点范围显然在扩大，PCSK9并非变异基因、今天这个HSD17B13也是个野生胆固醇代谢酶。NASH和痛风不仅不能算罕见病，压根就是当今最大的两个慢性疾病。