作者：识林-苜蓿

总部位于英国的 Amryt Pharma 公司的桦树皮提取物 Filsuvez（oleogel-S10）有望成为第三个通过 FDA 批准的植物药，并且有可能是首个获批用于罕见遗传性皮肤病大疱性表皮松解症（EB）的产品。

Filsuvez 一般被称为桦木三萜，反映了其作为混合物而非单一物质的鉴别。Filsuvez 用含有桦树树皮（桦木皮层）的干提取物，一种提供桦木脑和相关三萜化合物的天然物质，与葵花籽油一起制成油凝胶，用于局部给药。FDA 已对 Amryt 的 oleogel-S10 用于治疗交界性和营养不良性 EB 皮肤表征的新药审评（NDA）指定了 2021 年 11 月 30 日的优先审评日期。

根据 Amryt 公司的投资者材料，Filsuvez 通过刺激角质形成细胞迁移和促进分化为成熟的上皮皮肤细胞来加速伤口愈合。该药与 Mallinckrodt 公司的 StrataGraft（鼠胶原-dsat中的同种异体培养角质形成细胞和真皮成纤维细胞）不同，不是再生疗法，FDA 于 2021 年 6 月 15 日批准 StrataGraft 用于成人深度部分厚度烧伤患者。

根据 FDA 于 2016 年发布的《植物药研发》指南，FDA 认为“植物药产品”不包括源于经过转基因（例如通过重组DNA技术或克隆）以期产生单分子实体的植物物种的材料，也不包括高度提纯原料药，包括天然物（例如紫杉醇）或经化学修饰的化合物（例如合成自薯蓣提取物的雌激素类）。

目前仅有两种植物药获得了 FDA 的批准：Medigene AG 公司的外用绿茶提取物 Veregen（茶多酚）于 2006 年被批准用于治疗生殖器疣；Salix 公司一种从秘鲁巴豆红色乳胶粗品中提取的口服止泻药 Fulyzaq（crofelemer），于 2021 年底获批用于治疗接受抗逆转录病毒治疗的成人 HIV/AIDS 患者的非感染性腹泻。Veregen 审评文件中英文对照内容可登录识林查阅，Fulyzaq 审评中文翻译也将很快推出。

Veregen 和 Fulyzaq 均根据 FDA 于 2004 年发布的指南获批，FDA 于 2016 年发布了新的定稿指南取代了 2004 年和 2015 年的指南草案，新指南的编写建立在植物药后期开发和 NDA 提交的经验之上，目前尚没有根据 2016 年新植物药研发指南批准任何植物药。

虽然 oleogel-S10 从未上市销售，但最初的开发商 Birken AG 于 2016 年在欧洲以 Episalvan 的商品名获得了该产品的批准，作为一种用于治疗皮肤伤口的“草药产品”，尤其是部分厚度烧伤和分裂厚度皮肤移植供区伤口。在 Amryt 于 2016 年底收购 Birken AG 时，公司将 oleogel-S10 的开发重点转移到 EB，EB 产生的皮肤伤口与部分厚度伤口类似。Amryt 不打算将 oleogel-S10 商业化用于部分厚度伤口。Amryt 解释指出，“我们的战略是获取、开发和商业化治疗罕见疾病的产品。”作为 oleogel-S10 产品的新所有者，Amryt 对 Birken 于 2011 年在 EB 中进行的“非常小的概念验证研究”感兴趣。

EB 试验

Amryt 执行了一项 10 名患者的 IIa 期研究和一项招募了 223 名患有严重 EB — JEB、DEB 和 Kindler 综合征患者的 III 期研究（EASE 研究），70% 的 III 期患者未满 18 岁。Amryt 首席执行官 Joe Wiley 在公司最近的季度财报电话会议上指出，“EASE 研究是迄今为止在 EB 中进行的最大的 III 期试验，也是第一个显示出积极读数的试验。”

EASE 研究的主要终点是在 45 天内首次完全必要 EB 目标伤口的患者比例，oleogel-S10 组的 41.3% 和对照组的 28.9% 达到了这一指标。“这相当于目标伤口闭合的可能性增加了 44%。”

尽管 Episalvan 的经验可以提供一些背景，但 EB 的罕见性给孤儿药的开发带来了监管挑战。Amryt 表示，“由于研究规模较小，我们预期 FDA、EMA 和其它监管机构将评估安全性数据以补充 EASE 试验数据。”

因此，Amryt 正在使用 Filsuvez NDA 中 Birken 在部分厚度伤口患者中进行的三项 III 期试验，“我们认为这些试验的数据支持评估 oleogel-S10 治疗 EB 的安全性和有效性。EB 患者也有部分厚度伤口（PTW），导致伤口愈合的过程涉及相同的细胞机制。”

III 期 PTW 试验证明了伤口愈合加速，因此“为 oleogel-S10 的生物活性和药效学作用提供了关键的临床证据。”但是，试验人群的差异：成人接受 PTW 急性治疗与 EB 儿童长期使用，可能是个问题。

CMC 快速通道

植物药研发和监管面临的最大挑战之一是药物鉴别和表征。FDA 审评员将 Crofelemer 描述为“就其性质而言……，比 FDA 批准的纯化新分子实体更复杂和异质性”，审评中值得关注的是最终由时任 CDER 主任的 Janet Woodcock 裁定的化学、制造和控制审评员与植物药审评小组审评员之间的争论。

虽然 Crofelemer 很复杂，但 Veregen 是一种“相对简单的植物药” , 来自单一植物的单个组分。尽管如此，Veregen 也对 FDA 的监管方法提出了挑战，审评员指出 , 需要对批间的治疗一致性进行“新的监管思考。”

Amryt 认为，其快速通道认定为解决 Filsuvez 的制造和质量问题提供了宝贵的论坛。在滚动 NDA 提交过程中 , “我们能够与 CMC 部分一起，确保我们理解 FDA 的观点。”

Amryt 将在 Birken 在德国建立的“定制工厂”生产 Filsuvez。