19日，顶尖学术期刊《细胞》在线发表了一篇关于新冠疾病的重要研究论文。先前，很多人都担心针对新冠病毒的抗体会不会产生“抗体依赖性增强”（ADE）效应，在感染新冠病毒后反而增强病情。而本篇论文则指出，这些恐慌其实大可不必。

▲鉴于该研究的重要性，《细胞》杂志也以“预样”（pre-proof）形式提前上线这篇论文（图片来源：参考资料[1]）

研究人员们在论文中指出，最终控制新冠疫情的方法无外乎以下几种：安全有效的疫苗、预防感染的药物、或是治疗感染的药物。

然而无论是疫苗还是预防/治疗感染的药物，往往会涉及到抗体的产生或是使用。临床上的一个担心也在于使用这些抗体是否会好心办坏事，引发“抗体依赖性增强”反应，加重感染后的病情。

这一担心倒也并非毫无根据：一些体外实验结果表明，包括呼吸道轮状病毒疫苗、登革热疫苗、或是登革热病毒感染，都可能通过抗体产生这一现象。在新冠病毒方面，也有一些体外研究取得了令人担忧的实验结果。

药明康德内容团队制图

这些体外研究结果靠谱吗？它们又能否代表体内的真实结果？这正是本研究团队想要回答的问题。

论文里，科学家们首先从新冠感染者体内分离出了数百个对新冠病毒有活性的抗体，并筛选出了数个可能增强感染，或是不增强感染的抗体用于后续对比研究。

在结合新冠病毒的受体结合域（RBD）上，这两类抗体的表现别无二致——研究人员们分析了这些抗体抑制结合ACE2的能力、与受体结合域的亲和力、或是中和新冠病毒的能力。无论是否会增强感染，这些抗体的表现都很类似。进一步的分析表明，两者与受体结合域的结合表位与结合角度也非常类似，未有明显区分。

▲无论是否能增强感染，结合受体结合域（RBD）的抗体在结合表位和角度上几乎完全一致（图片来源：参考资料[1]）

有意思的是，这两类抗体在N端结构域（NTD）的结合模式上表现出了显著区别！检测中使用的4个能增强感染的抗体，在结合后无一例外都方向朝下，指向病毒的包膜位置。而5个不能增强感染的抗体，结合后均方向朝上，远离病毒包膜。这也表明与N端结构域的结合模式与增强感染具有相关性。

▲结合N端结构域（NTD）的抗体在结合模式上出现了显著差异，增强感染的抗体“一致朝下”（上图），而不能增强感染的抗体“一致朝上”（下图）（图片来源：参考资料[1]）

后续研究发现，这两类抗体未必会互相竞争。在同一个刺突S三聚体上，可以同时结合靶向受体结合域以及N端结构域的抗体。研究人员们也据此推测，两者哪个浓度更高，可能决定了感染的后果会不会得到增强。

理解了潜在的“抗体依赖性增强”机理后，研究团队继而转向一个更关键的问题——这些在体外展现出增强感染特性的抗体，在动物模型里真的会增强感染吗？

▲在体外实验中，一些抗体能以多种机制引起感染的增强（图片来源：参考资料[1]）

在小鼠模型中，他们选用了一个叫做DH1052的抗体。它在体外实验中展现出了增强感染的能力。作为对照，他们还选用了一个针对流感病毒的抗体。

在感染“小鼠版”新冠病毒的12个小时前，这些小鼠要么接受了DH1052，要么接受了对照抗体。有意思的是，在感染的四天后，两者的体重减轻程度非常类似，接受DH1052抗体的小鼠生存率反而还更高些，肺部病理情况也更好。研究人员们解释说，这一抗体可能引起了Fc受体介导的效应功能，对病毒起到了抑制作用。

在猴子体内，研究人员们也做了对比研究。五只猴子接受了DH1052抗体，其中四只与接受对照抗体的猴子具有类似的肺部炎症情况，然而剩下一只猴子的病情却变得更为严重。

这是因为DH1052抗体真的增强了感染程度，还是只是一个偶然的无关现象？研究团队又做了另一个实验。

▲高浓度抗体研究表明，猴子病情变严重更像是偶然，而不是抗体输注引起的感染增强（图片来源：参考资料[1]）

已知抗体浓度越高，越有可能引起“抗体依赖性增强”。在另一组猴子中，他们使用了三倍浓度的DH1052和对照抗体。这一次，两者的病理情况没有显著区别，说明更高浓度的DH1052并没有增强感染程度。因此研究人员们推断，之前低浓度下观察到的现象更像是偶然，而不是因为抗体输注引起的感染增强。

DH1052结合的是N端结构域。那么结合受体结合域，且在体外能造成感染增强的抗体，是否会在体内引起感染增强？在小鼠模型中研究人员们并没有观察到感染加重的迹象。在猴子模型中，研究人员们使用了四种不同的抗体，接受其中一种抗体输注的群体中，有两只猴子的感染范围有所扩大，但症状并不严重，肺泡和血管周围没有水肿迹象。研究人员们指出，这可能是因为这一抗体原本的中和能力较弱所导致。

研究人员们同时也观察到，一些在体外造成感染增强的抗体，在体内实际上起到的是保护作用。

▲综合来看，在体外能增强感染的抗体，在体内更多起到的是保护作用（图片来源：参考资料[1]）

综合这些结果，研究人员们指出即便一些抗体在细胞实验里看似能增强病毒的感染，它们未必真的会在动物体内也增强感染。在猴子体内有一些罕见的病情加重情况发生，但原因不明，可能与个体差异性有关。

综上所述，科学家们认为在体外能增强病毒感染的抗体，在体内反而能起到控制病毒的作用。与肺部病理增强之间的关联，其实是非常罕见的。这个结果或许也能让很多人放心接种疫苗，或是接受抗体相关疗法的治疗。

参考资料：

[1] Dapeng Li et al., (2021), In vitro and in vivo functions of SARS-CoV-2 infection-enhancing and neutralizing antibodies, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.021