No.1 NASH/MAFLD 疾病介绍

非酒精性脂肪肝（Non alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是最常见的慢性肝病。全世界约有四分之一的成年人患有NAFLD。在临床上，NAFLD控制不当则有可能进展为非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis， NASH），后者可进一步发展为肝硬化和肝癌（HCC），并迅速成为终末期肝病或肝移植的主要病因。

NAFLD/NASH 疾病进展示意图

NAFLD和NASH较高的疾病患病率，使其在药物开发领域内受到广泛重视。根据IPD数据库显示，在全年龄段中，全球范围内NAFLD患病率在25%左右，NASH患病率在4%左右。而在中国，NAFLD患病率约为18%，NASH患病率约为2.4%。

NAFLD/NASH 疾病患病率

在治疗措施方面，目前尚无针对NASH的特效药。根据国际主流诊疗指南，吡格列酮（pioglitazone）和维生素E是活检证实的NASH的重要治疗药物选择。

NASH 相关诊疗指南

No.2 Aramchol

Aramchol（arachidyl amido cholanoic acid）是由Galmed Pharmaceuticas自主研发的一款NAFLD/NASH口服新药。其作为一种新型的脂肪酸-胆汁酸结合物，靶向抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）。SCD1是肝脏脂肪生成过程中的关键酶，可将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸。

动物模型试验中，发现Aramchol可通过抑制SCD1和诱导PPARc降低纤维化基因表达。同时，靶向HSC细胞，降低胶原蛋白的合成。相关试验证明了其对脂肪变性、炎症和纤维化等三大NASH病理现象的有效抑制。2014年9月，Aramchol被FDA授予Fast Track的资格。

Aramchol 作用机制

2015年1月，Galmed Pharmaceuticas启动了一项多中心、双盲、随机、对照、IIb期临床试验，以评估两种Aramchol剂量与安慰剂在NASH患者中的疗效和安全性。共有来自11个国家的247名患者入组，并按2:2:1的比例被分配至600mg Aramchol、400mg Aramchol及安慰剂组中。

Aramchol IIb临床试验概况

试验结果显示在52周时，服用600毫克Aramchol患者的肝脏脂肪率较安慰剂组有明显改善（p=0.0045），改善率超过5%的患者人数亦明显多于安慰剂组（p=0.0279）。此外，600毫克Aramchol还在NASH症状缓解（无纤维化加重情况下）、肝纤维化改善、降低肝硬化进展等方面有明显疗效。

Aramchol IIb临床试验主要结果

基于在IIb期临床试验中观察到的剂量反应模式，Galmed Pharmaceuticas进行了一项开放标签、交叉、PK、I期临床试验。试验结果显示，每天两次服用300毫克Aramchol可导致24小时血浆浓度显著高于每天一次服用600毫克组（P<0.0001）。因此，在后续III期临床试验中，Aramchol给药方式调整为每日2次，各300mg。

基于IIb期临床试验的阳性结果，Galmed Pharmaceuticas启动了一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，以评估Aramchol对NASH症状缓解、肝纤维化改善及疾病进展的影响。

Aramchol III期临床试验概况

2020年12月，Galmed Pharmaceuticas公布了一项对比Aramchol acid和Aramchol meglumine（Aramchol的盐化合物）的I期临床试验结果。结果显示，服用Aramchol meglumine可有效提高血浆中Aramchol浓度。考虑到meglumine在其他口服制剂中的广泛使用，Galmed Pharmaceuticas计划于2021年2季度与FDA商讨将Aramchol meglumine应用于III期临床的转换计划。

Aramchol meglumine 转换计划

在Aramchol对外授权方面，2016年7月，SamilPharmaceutical 获得该药在韩国的商业化权益。协议签署后，Samil将向Galmed支付约200万美元的前期费用，以及总额可能高达600万美元的里程碑付款。

根据机构预测，Aramchol上市后将有优异的商业化表现，预计至2027年，其全球销售额将突破3亿美元。

Aramchol 全球销售额预测(USD M)

No.3 NASH 竞争格局

目前，全球共有303款在研产品处于临床前至注册前阶段。

全球NASH治疗领域在研管线情况

saroglitazarmagnesium

目前，由印度药企Zydus-Cadila Group开发的saroglitazar magnesium是全球唯一获批上市的NASH治疗药物，但该药仅在印度市场获批。目前，该药NASH适应症在美国尚处于2期临床阶段。

obeticholic acid

由Intercept Pharmaceuticals开发的obeticholic acid正处于NDA阶段。2020年6月，FDA拒绝批准该药治疗NASH的NDA申请，并要求公司提供更多有关该药功效和安全性的证据。公司计划于2021年重新向FDA提交NDA申请。

III期临床药物

除Aramchol外，全球共有5款产品处于NASH适应症III期临床阶段。

NASH 治疗领域III期临床阶段药物情况

由于NASH具有发病机制复杂、临床诊断难度大、动物模型数据难以转化为临床结果等特点，至今尚无特效药面市，众多企业的药物研发工作也是困难重重。面对NAFLD/NASH广阔的市场前景和巨大的临床需求，药企都在寻求新机制、新靶点、新方案上的创新，以实现真正的行业突破。