文 | 白露

2016年，日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）因发现细胞自噬的机制获得了诺贝尔生理学或医学奖。此后，自噬在清除毒性蛋白质方面的作用引起了生物制药行业的兴趣。

所有的细胞都维持着一个清洁系统网络，可以清除和回收不需要的蛋白质。有学者认为，当这种被称为自噬的过程在神经元中发生故障时，蛋白质的毒性堆积会促进神经退行性疾病，如阿尔茨海默症（AD）的发生。

现在，美国艾伯特爱因斯坦医学院的科学家们已经证明，一种旨在激活特殊“垃圾清理”机制的药物可以改善两种AD小鼠模型的症状。研究结果于4月22日发表在Cell杂志上。

来源：Cell

这种药物靶向的系统被称为伴侣介导的自噬（CMA）。在该系统中，单个蛋白质被选择并运送到细胞中称为溶酶体的球形小泡中，然后在那里被降解。一旦到达溶酶体，蛋白质-伴侣复合物就会与被称为溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）的受体结合，从而触发破坏过程。

神经元中伴侣介导的自噬：蛋白质伴侣（红圈）运送受损的tau蛋白分子（绿色）与细胞溶酶体（橙色）上的LAMP2受体（蓝色）对接，并将tau蛋白推入溶酶体，在溶酶体中被降解。（来源：艾伯特爱因斯坦医学院官网）

建立伴侣介导的自噬与阿尔茨海默症的联系

领导该研究的Ana MariaCuervo博士团队首先探索了受损的CMA是否会导致AD。他们建立了神经元特异性CMA缺陷小鼠模型。结果发现，脑细胞中缺乏CMA足以导致短期记忆丧失、行走障碍和其他AD啮齿类动物模型中常见的问题。

此外，CMA的缺失严重破坏了蛋白质的稳定，即细胞调节所含蛋白质的能力。通常可溶的蛋白质转变为不可溶的，具有形成毒性聚集体的风险。

CMA正常工作时的细胞与缺失CMA的细胞表现（来源：Cell）

Cuervo博士的怀疑反过来也是正确的：早期AD会损害CMA。她和同事们研究了一个早期AD小鼠模型，在该模型中，大脑神经元会制造出有缺陷的tau蛋白拷贝。研究人员重点研究了海马神经元（大脑中对记忆和学习至关重要的区域）的CMA活性。他们发现，与对照组动物相比，模型小鼠的这些神经元中CMA活性显著降低。

在动物模型中是如此，那么早期AD患者又如何呢？他们的神经元中CMA活性是否也下降了？为了找到答案，研究人员分析了从AD患者和健康对照组人群死后获得的神经元的单细胞RNA测序数据。测序数据揭示了患者脑组织中CMA的活性水平：在AD早期患者的大脑中，CMA活性受到了一定程度的抑制，而在晚期AD患者的大脑中，CMA活性则是受到了更大程度的抑制。

Cuervo博士说：“当人们到70或80岁时，CMA的活性通常比他们年轻时下降30%左右。大多数人的大脑可以弥补这种衰退。但是如果神经退行性疾病再掺和其中，那么其对大脑神经元正常蛋白质组成的影响可能是毁灭性的。我们的研究表明，CMA缺失与AD的病理学协同作用，大大加快了疾病的进展。”

开发清洁神经元并逆转症状的新药

令人鼓舞的是，该研究的共同领导者Evripidis Gavathiotis博士设计了一种名为CA77.1的新型药物，显示出治疗AD的潜力，并且每日给药，3个月后未显示血液或主要器官毒性。

Cuervo博士说：“我们知道CMA能够降解有缺陷的tau和其他蛋白质，但是AD和其他神经退行性疾病中缺陷蛋白的数量足以压倒CMA。我们的药物通过提高关键CMA成分的水平来恢复CMA的效率。”这个关键成分也即LAMP2A蛋白质受体。溶酶体上LAMP2A受体越多，CMA活性水平越高。CA77.1通过增加LAMP2A受体的数量起作用。

Cuervo博士指出，人一生中会产生一定数量的LAMP2A受体，但是随着年龄的增长，这些受体的退化速度会更快。CA77.1使LAMP2A恢复到年轻的水平，让CMA能够去除tau和其他有缺陷的蛋白质，这样它们就不会形成那些有毒的蛋白质团。

该理论得到Cuervo博士团队近期的另一篇文章的支持。今年4月，他们在Nature Communications上报道，首次从AD患者的大脑中分离出溶酶体，并观察到LAMP2受体数量的减少导致人类CMA的缺失，就像在AD的动物模型中一样。

来源：Nature Communications

最后，研究人员在两种不同的AD小鼠模型中测试了CA77.1。在这两种小鼠疾病模型中，口服CA77.1超过4到6个月可改善记忆、抑郁和焦虑，使治疗动物相关水平接近健康对照小鼠。此外，模型小鼠的行走能力也得到显著提高。与未经治疗的动物相比，药物显著降低了两种模型小鼠脑神经元中的tau蛋白和蛋白团水平。

一个AD小鼠模型在利用CA77.1治疗后，与未治疗小鼠的脑神经元相比，其脑神经元中出现的蛋白质团要少得多。（来源：艾伯特爱因斯坦医学院官网）

“重要的是，这两种模型小鼠都已经出现了疾病的症状，而且在给药之前，它们的神经元已经被毒性蛋白质堵塞了。这意味着即使在疾病后期，这种药物也有助于保护神经元功能，” Cuervo博士说，“令人兴奋的是，这种药物还能显著减少神经胶质增生，即大脑神经元周围细胞的炎症和疤痕。神经胶质增生与毒性蛋白质有关，已知在神经退行性疾病的持续和恶化中起主要作用。”

为了进一步开发这种药物， Cuervo博士和Gavathiotis博士共同创立了一家名为Selphagy Therapeutics的初创公司，该公司目前正在开发用于治疗AD和其他神经退行性疾病的CA77.1及相关化合物。

参考资料：

1# Experimental Drug Shows Potential Against Alzheimer’s Disease（来源：Albert Einstein College of Medicine官网）

2# New Drug Boosts Brain Cell Clean up to Combat Neurodegenerative Diseases（来源：BioSpace）

3# Research Startup aims to treat Alzheimer's by invigorating neurons' garbage-disposal abilities（来源：FIERCE Biotech）

4# Mathieu Bourdenx et al. Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome. Cell. 2021.

5# Benjamin Caballero et al. Acetylated tauinhibits chaperone-mediated autophagy and promotes tau pathology propagation in mice. Nature Communications. 2021