今天罗氏宣布从Ionis收购的亨廷顿症反译核酸疗法 tominersen （曾用名 IONIS-HTTRx 、RG6042）在三期临床 GENERATION HD1试验 被叫停。一个非盲数据检查委员会 (iDMC) 根据风险收益分析认为该试验需要停止继续给患者给药，所以安慰剂和用药组都将停止给药。罗氏将继续观测参加试验患者，数据收集完整后将公布。这个产品本是Ionis开发，2017年被罗氏收购。

药源解析

亨廷顿症最早在1872由一位叫做亨廷顿症的医生发现。这是个罕见遗传疾病、在欧美人群发病率为1/7300，但随着基因检测的普及现在发现实际发病率可能高于这个数字。其发病原因是因为一个亨廷顿蛋白的变异造成。这个蛋白显然因病获名，其生理功能现在还不完全清楚。这个蛋白在全身表达、但不同组织表达水平不同。该蛋白有一个多聚谷氨酸（polyQ）尾巴、正常长度为23个，但亨廷顿症患者因为该基因多了一段CAG重复、所以polyQ长度增加。这个变化导致mRNA表达蛋白时只表达蛋白片段，这些毒性蛋白片段造成多种损害、但主要是中枢神经损伤。

亨廷顿症通常在患者壮年时发生，虽然并非急症但严重影响生活质量，因为患者运动机能、认知功能均受到影响。目前尚无改变疾病进程药物，但有一些控制症状药物。FDA批准的首个氘代药物、梯瓦的氘代丁苯那嗪（商品名Austedo）就是用于治疗亨廷顿病。Tominersen 是一反译核酸药物，与亨廷顿mRNA结合后通过RNA降解系统降解这个mRNA、因此降低有毒蛋白的表达，可能改变疾病进程。在一个一/二期临床中这个药物显著降低脊髓液中变异亨廷顿蛋白水平，但今天这个试验说明这个变化并未转化为疗效。因为似乎并无新出现的安全问题，缺陷应该是疗效不明显。和Ionis发现的另一个重磅ASO、SMA药物Spinraza类似，Tominersen 也需要脊髓给药。虽然使用非常不方便但与这类严重疾病比还是小菜一碟。

罕见遗传病很多在儿童时期就出现、如SMA，但也有一些是发生在青壮年、比如昨天著名肿瘤医生Baselga被一个叫做克-雅氏病的罕见病夺去生命。现在的青壮年在人类基因筛选时代已经算老同志，物种演化的主要压力是传宗接代，完成这个任务后个体对物种的贡献就有限了。所以演化过程某些基因心不在焉犯些愚蠢错误只要不影响生育对物种影响不大、也就民不举官不究，但随着寿命延长都找上门来。基因疗法、包括基因编辑是彻底纠正这类疾病根源的疗法，现在是制药工业的一个重要前沿。在RNA水平纠错相对容易、出现状况也更可逆，所以RNAi、ASO、microRNA等技术也是热门方向。

这些罕见病以前是小型生物制药公司的领地，但随着罕见病药价的飙升和支付部门对疗效要求的增加大药厂也纷纷进入这些领域。罗氏在SMA、基因疗法、基因编辑都有比较全面布局，连辉瑞这种爱传万家的铁杆慢性病药物玩家都在开发罕见病药物。这对患者来说是利好趋势，大药厂虽然找前沿经常蒙圈、但扩展前沿还是有力度的。这个趋势也简介影响了常见大众病药物的开发、再间接影响了小分子药物的开发。和世上其它事情一样新药的潮流也在不断变化，现在是核酸和抗体药物的时代。