文 | 白露

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）由胆固醇积聚在血管壁形成斑块并引发慢性炎症引起，是导致心脏病和中风的潜在病因。降胆固醇药物已被证实有助于治疗AS。最近的研究表明，抑制炎症也有助于预防心脏病和中风。不过，找到一种方法能在抑制炎症（特别是在AS中）的同时，不妨碍身体中其他保护我们免受感染的防御，是当前的一大挑战。

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近期，美国西奈山伊坎医学院和荷兰拉德堡德大学的研究人员发现了一种在AS中起重要作用的蛋白质——prosaposin，它被确定为AS一个新的潜在靶点。相关研究成果于3月10日发表在Science Translational Medicine上。

来源：Science Translational Medicine

导致AS炎症的主要细胞是巨噬细胞。这些细胞的炎症激活是一个需要能量的过程，因此细胞必须大大提高其代谢率。揭示它们如何做到这一点，将有助于深入了解如何减缓炎症活性，从而减少AS。此外，巨噬细胞的代谢特征还被证明与斑块破裂的风险相关，这再一次强调了揭示斑块中巨噬细胞代谢调节的重要性。

荷兰拉德堡德大学Raphaël Duivenvoorden教授领导的一个国际研究小组调查了巨噬细胞“断电”（失去能源供应）时会发生什么。

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种主要的代谢开关。利用纳米技术，研究人员能特异性地关闭巨噬细胞中的这种开关或其下游靶蛋白S6K1，并在小鼠模型中研究其对AS的影响。研究人员说：“我们发现，仅仅一周的治疗后，小鼠AS病变明显缩小，炎症也明显减轻。”

髓样特异性mTOR抑制可减少AS斑块炎症。Apoe-/-小鼠易感动脉粥样硬化。（来源：Science Translational Medicine）

这一结果引发了他们对揭示这种强效抗炎作用的分子机制的兴趣。进一步研究后，一种关键的调控基因Psap浮出水面。Psap编码一种高度保守的溶酶体蛋白prosaposin，由于该蛋白在AS中的作用尚不清楚，研究人员开始探索其如何介导巨噬细胞的炎症。

他们发现prosaposin对巨噬细胞的代谢有重要的影响，它是在斑块巨噬细胞中抑制mTOR和S6K1以抗炎的重要介质。这可能部分通过对CD1脂质抗原呈递和/或颗粒蛋白前体（progranulin）的影响而介导。另一机制可能是prosaposin在鞘脂代谢中的中心作用。鞘脂是细胞膜的普遍组成部分，包括神经酰胺、鞘磷脂和多种不同形式的鞘糖脂。鞘脂代谢产物，特别是神经酰胺和 1-磷酸鞘氨醇（S1P），能调节涉及炎症、细胞周期和代谢的多种细胞过程。

此外，研究人员还观察到，在不能产生prosaposin的小鼠中，AS和血管壁炎症的发生较少。prosaposin在进化过程中高度保守，在小鼠和人中的作用相似，研究人员进一步研究了其在人类AS中的作用。

实验结果显示，PSAP（编码prosaposin）在人类AS斑块巨噬细胞中高表达，这与它们的炎症活性有关。此外，PSAP 和RPS6的共表达与S6K1信号转导有关。实验数据证实prosaposin在AS中起着关键作用，是治疗动脉粥样硬化的一个潜在的新靶点。

PSAP介导人类AS斑块炎症。（来源：Science Translational Medicine）

总结来说，这项研究提出了几个概念：首先，巨噬细胞中mTOR和S6K1的抑制能迅速减少斑块炎症。其次，prosaposin是抗炎作用的重要介质，这可能与prosaposin对细胞代谢的影响有关。第三，prosaposin与人类AS斑块炎症有关，是治疗AS的潜在治疗靶点。

对于靶向prosaposin以治疗AS， 1）siRNA可能是方法之一。siRNA疗法对其靶点具有高度特异性。然而，其他组织中PSAP抑制的脱靶效应可能是一个限制，这可以通过使用纳米技术使siRNA疗法特异性靶向巨噬细胞来克服。2）小分子结合prosaposin或saposin域也是一种方法。据作者所知，目前还没有开发出专门的小分子抑制剂。然而，他们从文献中发现抗疟药物羟氯喹能与saposinB结合。羟氯喹是一种用于治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的免疫调节药物，最近的研究显示，其在系统性红斑狼疮患者中具有抗AS的作用。3）其他潜在策略还包括干扰鞘脂信号。S1P受体1调节剂和激动剂目前被批准用于治疗多发性硬化，这是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病，巨噬细胞在其中起着中心作用。在实验研究中还观察到S1P受体1调节剂和激动剂通过调节巨噬细胞功能来减少AS。

参考资料：

1# Discovery of new protein with an important role in atherosclerosis（来源：Medical press）

2# Mandy M. T. van Leent et al, Prosaposin mediates inflammation in atherosclerosis. Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abe1433