业界有一个共识即拟开发的新药与处于临床阶段或已上市药物，一般都存在着一定的区别，这种区别除了结构上的差异，还主要体现在药效、药代以及毒性等其他宏观上的改进。若不注重药物的这些参数，恐怕鲜有机会将其开发成新药。从这个意义上讲，在对先导化合物进行优化时，除了重视高活性和选择性外，兼顾到药物的成药性也是药物化学的核心内容。

01

水溶性

引入极性基团、弱酸性或弱碱性基团，增大化合物的水溶性，对药物的吸收利用具有重要的意义。比如化合物1对HIV蛋白酶的抑制活性IC50=0.3nmol/L，对HIV感染细胞的抑制活性IC50=400nmol/L，但由于其水溶性差，口服不能吸收，用吡啶甲基哌嗪替换苄基后得到化合物2，使得其水溶性增强，对HIV蛋白酶的抑制活性IC50=0.41nmol/L，HIV感染细胞的抑制活性IC50=100nmol/L，且口服生物利用度F=60%。

又如化合物3的水溶性差，口服吸收差，故只能作为局部抗菌药，而在此基础上引入两个三氮唑和羟基后，增加其水溶性，得到了口服亦有效的氟康唑4。

02

适度的脂溶性

适宜的油水分配系数是保证药物透过细胞膜和血脑屏障以及生物利用度的重要因素。比如化合物5对基质金属蛋白酶具有较高的抑制和选择性，但是由于其脂溶性过强，口服利用度差，故利用邻二醇基替换原有的甲氧基得到化合物6，抑制性和选择性保持不变，口服吸收效果得到了一定的改善，但是半衰期较短，随后将邻二醇结构环合成缩酮得到可用于治疗实体瘤的化合物7，其口服利用度和血药浓度均得到了显著的提高。

03

适宜的可解离性

化合物的解离能力比较强时，常以离子形式存在，致使其跨膜及生物利用度较低，保障结构适宜的pKa值，可显著的提高药物的生物利用度。比如化合物8与中枢神经肽Y具有较好的结合能力，但由于其碱性较强，pKa=11.0，使得透血脑屏障的能力较差，中枢内的浓度仅为血药浓度的十分之一，对其哌啶的氮原子进行甲基化后得到化合物9，提高了透血脑屏障的能力，使得中枢内浓度为血药浓度的0.8倍，进一步在哌啶环上引入氟原子得到化合物10，此时中枢内浓度为血药浓度的4倍。

又如化合物11是含有两个羧基的内皮素受体A拮抗剂，由于极性过强，使得其生物利用度较低。构效关系研究发现，与二氢茚相连的羧基为必需基团，但是与苯环侧链相连的羧基为非必需基团，故将其羟基化后得到可用于治疗急性心肌梗死和心力衰竭的化合物12，生物利用度显著提高。

04

降低I相代谢

美托洛尔13是容易发生首过效应，其甲氧基易被CYP2D6酶催化脱去甲基，首过效应清除率高达50%且半衰期为3.5～6小时，致使其生物利用度低，利用大位阻的环丙基替换原有的甲基得到的倍他洛尔14生物利用度和半衰期均显著提高，首过效应清除率为15%，半衰期为16～22小时。

连接两个芳香环的丙烯基在体内容易被氧化代谢，比如化合物15是当前临床上感冒的候选药物，主要作用于病毒衣壳，具有较强的活性，但是生物利用度比较低，与人肝微粒体温育代谢率73%，研发人员将丙烯基的甲基用乙炔基替换后得到了化合物16，增加了化合物的代谢稳定性，一定程度上提高了口服生物利用度，而在苯环上引入氟原子得到化合物17，进一步改善了化合物的药代性质。

05

降低毒副作用

药物化学与有机化学具有一定的相似性，但是药物化学的不确定因素远远的多于有机化学。有机化学可以通过结构推测可能的反应机理，但是药物化学无法通过结构预测化合物的生物活性，无法预测其毒副作用。化合物18为H1受体阻断剂，可抑制心脏的钾离子通道，延长QT波，但是由于该衍生物可导致心律失常，甚至猝死，故被撤市。对其药代动力学研究发现，其叔丁基中的一个甲基容易被代谢成羧基后，仍为H1受体阻断剂，但并不抑制hERG通道，故成为第二代抗组胺药。

小结

生物活性是药物的基础，而水溶性、油水分配系数、可解离性、代谢途径以及毒副作用是化合物最终是否能成为药物的必要条件，两者互为依存。

参考资料

1.L-735,524:the design of a potent and orally bioavailable HIV protease inhibitor. J Med Chem

2.Phenoxyphenyl sulfone N-formylhydroxylamines (retrohydroxamates) as potent, selective, orally bioavailable matrix metalloprotease inhibitors. J Med Chem

3.Discovery of 1-(3'-amino-benzisoxazol-5'-yl)-3-trifluoromethyl-N-(2-fluoro-4-((2'-dime-thylaminomethyl)imidazol-1-yl)phenyl)-1H-pyrazole-5-carboxy-amide hydrochloride (razaxaban), a highly potent, selective, and orally bioavailable factor Xa inhibitor. J Med Chem

4.Cyclopropylamino acid amide as a pharmacophoric replacement for 2, 3-diamino-

pyridine. Application to the design of novel bradykinin B1 receptor antagonists. J Med Chem

5.From serendipity to rational antituberculosis drug discovery of mefloquine-isoxazole car-boxylic acid esters.J Med Chem.