近日，一项刊登在国际杂志Journal of Experimental Medicine上的研究报告中，来自阿拉巴马大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种新型分子靶点，其或能潜在帮助治疗致命性的与衰老相关的肺部疾病—特发性肺纤维化（IPF，idiopathic pulmonary fibrosis），研究者指出，靶向作用名为MDM4的特殊蛋白或能通过开启一种能从肺部组织中移除疤痕组织的遗传程序，从而预防患者机体呼吸衰竭。

IPF的主要特征是疤痕组织的积累，从而导致肺部硬化，进而让患者难以呼吸且无法从血液中获取足够的氧分；尽管目前IPF的病因尚不清楚，但研究者发现，年龄是一个诱发该病的主要风险因素，据估计，在美国70岁以上的成年人中，每200人就有1人会发生这种疾病。这种疤痕被认为是失控的伤口愈合过程所引起的，在这一过程中，肺脏细胞会将过量的胶原蛋白趁机到周围环境中，从而使得肺部组织变硬，同时还激活了一种被称之为肌成纤维细胞（myofibroblasts）的高度收缩细胞的表达，这些肌成纤维细胞会产生更多的胶原纤维使得组织进一步硬化。

研究者Yong Zhou说道，肺纤维化的消退被认为主要涉及到过量胶原蛋白的降解、肌成纤维细胞的移除以及正常肺部组织中干细胞的再生等。然而我们并不清楚肺纤维化被逆转背后的分子机制。在IPF患者的肌成纤维细胞中，MDM4蛋白的水平处于升高状态，而且其在肺纤维化的小鼠机体中也会增加，MDM4蛋白的产生是对于IPF相关的肺部组织硬化水平增加的反应。

MDM4能抑制名为p53的关键转录因子，此外研究者还发现，降低MDM4的水平能够激活p53依赖的遗传程序，从而使得肌成纤维细胞更易于死亡且被纤维组织所移除，从产生胶原蛋白的成纤维细胞和肌成纤维细胞中移除Mdm4基因或能促进老年小鼠机体肺纤维化的缓解。利用诃子次酸（chebulic acid）来治疗小鼠或能软化其肺部纤维化组织，增加酶介导的胶原蛋白的降解，并降低MDM4的水平，再次缓解肺部纤维化。诃子次酸是一种能移除能移除胶原纤维之间化学交联作用的天然化合物。

最后研究者Zhou表示，靶向作用肺部微环境中的机械特性或能为开发新型抗纤维疗法提供一种新型策略，本文研究中，我们发现，MDM4或能作为一种机械敏感性蛋白和新型分子靶点，来帮助开发治疗肺纤维化的新型疗法；同时研究人员还强调了靶向作用胶原蛋白化学交联从而逆转与机体衰老相关的持续性肺纤维化的治疗性潜力。

原始出处：

Jing Qu,Shan-Zhong Yang,Yi Zhu, et al. Targeting mechanosensitive MDM4 promotes lung fibrosis resolution in aged mice, J Exp Med (2021) 218 (5): e20202033. doi：10.1084/jem.20202033

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