文 | 树叶

基于医药魔方网站行业快讯板块、NextPharma数据库以及公开信息，2021年2月的《临床研究月报》共筛选出5项值得关注的未达临床主要终点的研究，供您参考。更多行业资讯，点击文末阅读原文，访问医药魔方官方网站。

1. Imfinzi (durvalumab)治疗头颈部鳞状细胞癌的III期研究

2月5日，阿斯利康公布了durvalumab（度伐利尤单抗）单药或联合 tremelimumab一线治疗PD-L1高表达复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的III期 KESTREL研究最新进展。研究结果表明，与标准疗法（化疗联合西妥昔单抗）相比，durvalumab单药治疗未达到延长患者总生存期(OS)的主要终点，而联合治疗组也未显示出OS获益（次要终点）。durvalumab单药或与tremelimumab联合疗法的安全性和耐受性与之前的试验一致。

KESTREL研究是一项随机，开放标签，多中心，全球性III期临床研究，旨在评估durvalumab或durvalumab联合tremelimumab vs. 标准疗法EXTREME（西妥昔单抗+顺铂或卡铂+5-氟尿嘧啶）一线治疗复发性或转移性HNSCC的疗效和安全性。该实验共在全球23个国家/地区（包括美国，欧洲，南美和亚洲）、200多个中心招募了823例受试者。主要终点为durvalumab单药治疗组PD-L1高表达患者OS，关键次要终点为联合治疗组患者OS。

根据PACIFIC和CASPIAN研究，Imfinzi先后获批用于不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）和广泛期小细胞肺癌（SCLC）。此外，Imfinzi还在美国和其他几个国家/地区获批了晚期膀胱癌适应症。不过，2月22日，由于Imfinzi在二线治疗膀胱癌的适应证上没有满足美国FDA关于加速批准新药的上市后评价要求，阿斯利康宣布在美国自主撤回该适应症。

作为一项广泛开发计划的一部分，Imfinzi正作为单一疗法或与Tremelimumab等其他抗癌疗法相结合，用于NSCLC、SCLC、肝细胞癌（HCC）、胆道癌、食道癌、胃癌和胃食管癌等实体瘤。

2. BAT8001治疗乳腺癌的III期研究

2月8日晚间，百奥泰发布公告称，HER2 ADC药物BAT8001的III期临床主要疗效指标无进展生存期（PFS）相比对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）未达到预设的优效目标。基于初步分析结果，百奥泰计划未来与国家药品监督管理局（NMPA）做进一步沟通。

然而，未过多久，9日凌晨，百奥泰再次发布公告，宣布终止BAT8001对HER2阳性乳腺癌的临床试验。受此消息，百奥泰股价逆市大跌18.73%，创上市以来最大单日跌幅，当日报收25.03元/股，较32.76元/股的发行价下跌23.6%。

该项研究是一项国内多中心、随机、开放、阳性对照、优效性的Ⅲ期临床研究。入组人群为既往接受过曲妥珠单抗（包括已上市类似物）和紫杉烷类单药或联合治疗失败后的HER2 阳性晚期乳腺癌患者。

对于终止的原因，百奥泰公告中给予的解释为：“该药物将难以在与众多靶向抗肿瘤药物的竞争中获得优势，为合理配置公司研发资源，聚焦研发管线中的优势项目，经公司审慎考量 BAT8001的后续开发风险，决定终止该项目的临床试验。”

百奥泰在BAT8001项目上已经投入2.26亿元，终止该项目可能会导致百奥泰在该领域失去竞争地位。不过百奥泰表示，不会对其当期和未来的生产经营及业绩产生重大影响，对其创新药的投入和布局亦不会带来实质影响，其将继续推进已有创新药品种的研发工作。

HER2为国内竞争最为激烈的靶点之一，单就ADC药物而言，Kadcyla作为新辅助治疗后残存侵袭性病灶的早期HER2+乳腺癌患者的治疗用药资格已经在国内获得批准；阿斯利康/第一三共的Enhertu (DS-8201)在国内的临床研究也在进行中，虽然未开展HER2+乳腺癌的研究，基于国外数据可以看出，Enhertu对HER2+乳腺癌的治疗效果也十分优秀。国内企业中，荣昌生物的RC48也已经进展到临床Ⅱ期，作为对标Kadcyla的BAT8001，如果达不到相比对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）的优效目标，无疑在市场竞争中会处于十分劣势的地位，及时终止研究适时止损，不失为明智选择。

3. Ziritaxestat治疗特发性肺纤维化（IPF）的III期研究

2月10日，加拉帕戈斯（GalapagosNV）与吉利德发布公告，将终止Autotaxin抑制剂药物Ziritaxestat在特发性肺纤维化（IPF）患者中的III期ISABELA研究。该决定是基于独立数据监测委员会的建议作出的，该委员会认为Ziritaxestat的获利-风险状况不再值得进一步开发。

同时，两家公司指出，也将停止Ziritaxestat所有临床试验，包括在弥漫性皮肤系统性硬化症中的IIa期NOVESA研究的长期拓展，停止所有临床研究无疑令人怀疑其安全性问题，而不仅仅是疗效问题。吉利德表示，相关的试验性数据，将在未来的医学会议上展示。

Ziritaxestat（GLPG1690）是溶血磷脂酸（LPA）产生酶（autotaxin）抑制剂，Autotaxin作为胞外酶、催化各种LPA（不同脂肪链）的合成。LPA是一类重要的信号分子，在免疫应答和维持组织动态平衡中有多种功能。虽然LPA在肺纤维化中似乎有一定促进作用，但在其它组织的功能并不清楚。IPF是一种致死率较高的疾病、甚至超过很多肿瘤，5年生存率约20%。针对IPF的治疗药物较少，现在除了BI的Ofev和罗氏从Intermune收购的Esbriet外，没有其他的创新药上市。

吉利德于2019年7月与Galapagos达成为期10年的全球研发合作伙伴关系，支付39.5亿美元的预付款和10亿美元股权投资，获得了Ziritaxestat的许可权，并开始分摊第三阶段的开发成本。除了Ziritaxestat，吉利德看好的还包括Filgotinib，2020年8月， FDA出于安全方面的考虑，对Filgotinib的新药申请发布了完整答复函（CRL），如今两家公司已经放弃Filgotinib在美国的临床注册研究。回头来看，这项50亿美元的合作，或许将成为近几年最为失败的生物技术交易。

4. LentiGlobin基因疗法治疗镰状细胞疾病（SCD）的I/II期和III期研究

2月16日，蓝鸟生物宣布，由于可疑的非预期严重不良反应急性髓细胞白血病（AML），公司已经暂停LentiGlobin基因疗法用于镰状细胞疾病（SCD）的I/II期（HGB-206）和III期（HGB-210）临床研究。

蓝鸟生物称，正在调查该受试者罹患AML的原因，以确定是否与LentiGlobin基因疗法的生产中使用BB305慢病毒载体存在任何关系。此外，受到波及的还有同样使用慢病毒载体BB305，且已经在欧洲上市用于治疗地中海贫血的产品Zynteglo，其已经暂停销售。受此消息影响，当日蓝鸟生物股票下滑近40%，收于28.44美元。

基因疗法和溶瘤病毒是近几年比较火热的领域，很多制药巨头都有相关布局。不过，目前更多的企业选择使用腺相关病毒（AAV），虽然相较于慢病毒载体整合至人类遗传物质中的几率较小，但也存在类似的担忧。

这一次，虽然在AML患者的肿瘤细胞中发现了病毒载体DNA，但BB305慢病毒载体与AML发生之间是否存在直接关系，还需要进一步调查和确认；另外，HGB-206 C组患者发生了骨髓增生异常综合症（MDS），也助推了这次试验暂停。

5. Otividex治疗梅尼埃病的III期研究

2月22，Otonomy发布消息，宣布Otividex治疗梅尼埃病（曾称美尼尔病）的III期临床试验未达到主要终点。受此消息影响，Otonomy股票下跌44％，收于3美元。

梅尼埃病是一种特发性内耳疾病，主要的病理改变为膜迷路积水，临床表现为反复发作的旋转性眩晕、波动性听力下降、耳鸣和耳闷胀感，可造成永久性的听力损失。Otividex是地塞米松的缓释制剂，该试验是一项在美国和欧洲开展的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照III期研究。

2017年，Otonomy曾宣布Otividex治疗梅尼埃病的临床III期试验中达到了主要终点，并将与FDA展开申请Otividex上市要求所需的临床研发讨论。如今看来，早期的分析结果并未得到FDA认可。

2020年7月，Otonomy向FDA提交了一项针对试验修订后的统计分析计划，提议使用负二项式模型对患者报告的每日眩晕计数数据进行初步分析。Otonomy认为，该统计模型能够根据IIb期（AVERTS-2）和III期临床试验的两项综合数据集，提供最适合Otividex的临床数据方法。然而，使用负二项式模型，在意向性治疗（ITT）人群中（n=148；p=0.312），Otividex与安慰剂相比，在第3个月确定的眩晕天数（DVD）主要终点上并未达到显著优势。