多肽类药物分子量上介于小分子药物（<500 Da）和生物制品（>5000 Da）之间，FDA将肽定义为由少于40个氨基酸（500-5000 Da）组成的聚合物。与小分子药物和生物制品相比，肽具有诸多优点：它们的设计更简单、能与未充分探索的靶标相互作用、具有更便宜的合成价格、更低的的免疫原性和更好的组织渗透性。迄今为止，共有100多种多肽药物获批上市，用于治疗一系列疾病。

除了具有生物活性外，肽还能很好地将药物运送到特定的靶标。因为抗体偶联药物（ADCs）在疾病治疗中取得的进展，多肽偶联药物（peptide–drug conjugates，PDCs）在靶向治疗中的潜力也受到了很多人的关注。不久前，学术期刊Chemical Society Reviews发布了文章Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide–drug conjugates (PDCs)，盘点了多肽类药物的优点和局限性，以及其应用于PDC靶向治疗癌症中的一些最新趋势。限于文章长度，今天文章会首先介绍PDC的基本结构和优缺点，PDC相关在研产品信息会在今后的文章中做更详细介绍。

肽的一个显著局限性是通过口服，往往会破坏其生物活性，多数时候需要通过静脉注射(IV) 给药。与生物制品相比，肽的循环半衰期更短，往往只有数天至数周，因此需要更频繁给药。此外，多数肽在人体内会肾脏迅速清除，导致开展肽体内研究面临很多困难。目前几种用于改善多肽成药性的方法包括，改善肽分子的细胞渗透性、增强化学和蛋白水解稳定性以及降低肾脏清除率，从而延长循环半衰期。

具体来讲，通过化学修饰提高多肽的酶和化学稳定性的方法包括：1. 环化技术，目前已广泛应用于多肽领域，并以多种方式实现了环化：包括头到尾、头/尾到侧链或侧链到侧链；2. 蛋白修饰：氨基酸的侧链为蛋白修饰提供了另一个很好的来源，随着酶识别位点被破坏，侧链空间体积的增加会导致其稳定性的增加；3. 通过化学修饰减缓肾脏清除率 ；4. 通过制剂来提高肽治疗药物的口服生物利用度，包括渗透促进剂和酸稳定涂层。

面对癌症治疗巨大未被满足的临床需求，抗体偶联药物（ADC）受到了越来越多的关注。2000年，Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）成为FDA批准的首个ADC药品，由靶向白血病细胞表面抗原CD33的抗体与来源于刺孢霉素天然产物的细胞毒性有效负载相结合而成。在过去的20年里，多款ADC获批，用于治疗多种癌症，截至2020年9月，FDA共批准了9款ADC药物。

尽管ADC在持续改进，但仍然存在几个缺点：首先，作为细胞毒性药物，ADCs可引发显著毒副作用；其次，ADC的复杂结构，导致生产成本高；最后，由于ADC的高分子量和蛋白样理化性质，在治疗某些类型实体瘤的疗效并不理想。为了克服这些问题，许多研究人员在探索肽偶联药物（PDCs）在癌症靶向治疗中的可行性。

PDC结构与ADC相似，仅在归巢装置部分存在差异。PDC由三个重要组分组成：归巢肽、连接子和具有细胞毒性的有效载荷。通过靶向肿瘤细胞的受体来递送有效载荷。尽管ADC在快速发展，PDC的研发情况却相对缓慢。目前市场上只有一个获批的治疗性PDC，177Lu-dotatate，用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。

归巢肽可以特异性靶向肿瘤细胞表面过表达的蛋白受体。归巢肽的二级结构对其结合亲和力有明显影响。迄今为止所使用的大多数归巢肽是线性的：尽管它们展现出良好的结合特性，但仍存在几个缺点，包括末端易被酶降解、化学不稳定性和快速被肾脏清除。克服这些缺点可通过使其环化等方法实现。

根据所需PDC的作用机制，会使用不同的连接子。连接子必须在递送过程中保持稳定性，以防止药物过早释放和非特异性释放。与ADC一样，用于PDCs的连接子可以是可裂解的，也可以是不可裂解的。

有一系列细胞毒性药物可用于癌症治疗，但每种药物通常具有一定的局限性，其中最大的局限性是药物对靶向癌细胞的非特异性，这样会对健康细胞造成危害，并导致严重的副作用。PDC中目前使用较多的有效载荷包括Doxorubicin、Taxol、Daunorubicin、Gemzar和Mertansine。PDC不仅可以用作治疗药物，还被广泛用作显像剂。

与多肽相似，PDC的缺陷之一是其循环稳定性差，会很快被肾脏清除。PDC必须在循环内保持稳定，以防止细胞毒性有效载荷提前释放并导致全身暴露。已经有研究利用不同的纳米颗粒来增强PDC的稳定性。PDC的另一个缺陷是目前口服给药效率低，需要通过IV注射给药。不同研究正在尝试改进这一现象，包括通过不同修饰增强其化学和酶稳定性，以及使用以受控方式递送多肽和蛋白质的新纳米材料。

化学和生物学的最新进展扩展了我们对肽优点和局限性的理解，为PDC作为新型靶向治疗的方法奠定了基础，我们期待随着技术的进步，更多PDC药物可以尽早问世，造福更多患者。

参考资料：

[1] Bethany M. Cooper et al. (2020). Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide–drug conjugates (PDCs). Chemical Society Reviews. DOI: https://doi.org/10.1039/D0CS00556H.