截至今日，新冠已造成全球逾200万人死亡，在美国更是有超过50万的新冠死亡病例。在2月21日纽约时报头版发布的一幅图片中，黑点代表了每一个在疫情中失去生命的人，密集的逝者让人痛惜疫情下生命的流逝。

此刻，全球都在寄希望于疫苗的拯救。多款疫苗已经上市，一场拯救生命的比赛已拉开帷幕。

几百年来疫苗的发展之路，交织着传染病的无情与科学的伟大进步，人类也利用疫苗成功消灭了天花和牛瘟。我们在此分享来自Nature的疫苗发展里程碑，共同领略疫苗发展的突破。

1798年，利用牛痘消灭天花

在18世纪的欧洲，天花病盛行，造成了大量的人口死亡。在英国等地流传着关于感染过牛痘可以预防天花的报道，奶制品工人在接触天花后一般不会患上严重的疾病。

牛痘病毒是牛的天花病毒，也可以感染人类。Edward Jenner用牛痘病灶材料接种了男孩James Phipps，正式检验了了先前感染牛痘可以预防天花的假说，从而产生了现代疫苗接种，并最终在1980年消灭了天花。

1881年，首个减毒活疫苗

多杀性巴氏杆菌广泛存在于许多家畜和野生动物的呼吸道和肠道，可导致动物中多种严重传染病。1877年，Louis Pasteur开始研究鸡霍乱，他发现随着时间的推移，多杀性巴氏杆菌的培养物会逐渐失去毒性，他将其命名为"减毒"，并在之后合作开发了一种用于炭疽杆菌的减毒活疫苗。这类疫苗的发现和实验促进了后续多种减毒活疫苗的诞生，例如狂犬病疫苗和卡介苗。

1890年，血清疗法

Emil von Behring和Shibasaburo Kitasato发现先前注射破伤风杆菌的兔子的全血或无细胞血清可以保护感染了致死剂量破伤风感觉的小鼠。这一具有里程碑意义的发现后来应用于血清疗法，将已从传染病中康复的人的血清转移到正在感染同一病原体的人身上，最早用于治疗破伤风和白喉，对于几乎没有治疗方法的病毒感染，这一方法至今仍被用作一线治疗方法。1901年，诺贝尔生理学或医学奖授予了Emil von Behring以表彰其在促进血清疗法发展中的贡献

1921年，第1种结核病疫苗卡介苗诞生

结核病在过去被视为不治之症。科学家们通过大量的传代培养获得了高度减毒的活的结核分枝杆菌株，他们利用这种方法开发出了结核病减毒活疫苗——卡介苗，并首次用于保护高危婴儿（健康，但抚养人均患有结核）。此后的多项新生儿接种计划证明了卡介苗的安全和有效性。

1926年，明矾佐剂的发现

英国免疫学家Alexander Thomas Glenny观察到使用铝盐沉淀法开发的疫苗在豚鼠中产生的抗体反应要比可溶性类毒素更好，研究人员后来利用铝盐的免疫刺激特性，使用明矾提高了白喉类毒素疫苗的免疫力。

相关论文：

[1] Glenny A. T. et al. Immunological notes. XVII–XXIV. Journal of Pathology & Bacteriology (1926)

1937年，开发17D黄热病疫苗

19世纪，黄热病随着奴隶贸易在世界各地传播，如今黄热病可预防要归功于Max Theiler对17D疫苗株的研究，17D疫苗于1938年获得许可批准，具有良好的耐受性，保护效力高达100％且一次接种即可提供终身保护，严重副作用很少。1951年，Theiler因“有关黄热病及其防治方法的发现”获得了诺贝尔生理学或医学奖，他是第一个也是唯一一个获得诺贝尔奖的疫苗研究者。

相关论文：

[1] Smith H H, Theiler M. The adaptation of unmodified strains of yellow fever virus to cultivation in vitro. Journal of Experimental Medicine. (1937)

[2] Theiler M. The effect of prolonged cultivation in vitro upon the pathogenicity of yellow fever virus. Journal of Experimental Medicine. (1937)

[3] Theiler M. The use of yellow fever virus modified by in vitro cultivation for human immunization. Journal of Experimental Medicine. (1937)

1939年，首支有效的百日咳疫苗

防治百日咳有两种疫苗，一种是1939年开发的全细胞灭活疫苗wP，另一种是1974年开发的无细胞疫苗aP，aP效果逊于wP。这两种疫苗都不完善，虽然大部分百日咳病例都得到了控制，但回升性传播会阶段性出现，新的疫苗正在研发中。

相关论文：

[1] Pearl K, Grace E. A Study in Active immunization Against Pertussis1. American Journal of Epidemiology (1939)

[2] Sato Y et al. Leukocytosis-Promoting Factor of Bordetella pertussis III. Its Identity with Protective Antigen. Infection & Immunity (1974)

1949年，在细胞中培养脊髓灰质炎病毒

脊髓灰质炎即小儿麻痹症，一种由脊髓灰质炎病毒感染引发的瘫痪疾病。上世纪40年代，科学家们发现了人体细胞中的脊髓灰质炎病毒可在实验室培养基中培养的能力，这使减毒病毒株的开发成为可能，并推动了第一个脊髓灰质炎疫苗的成功开发。1954年诺贝尔生理学或医学奖授予了John Franklin Enders、Thomas Huckle Weller和Frederick ChapmanRobbins，以表彰他们在发现小儿麻痹症病毒在各种组织培养物中生长的能力中做出的贡献。

相关论文：

[1] John F. E. et al. Cultivation of the Lansing Strain of Poliomyelitis Virus in Cultures of Various Human Embryonic Tissues. Science (1949)

1955年，战胜小儿麻痹症

目前除少数卫生情况和卫生保健基础措施缺乏的国家，几乎所有国家的小儿麻痹症已被根除，这一切都要归功于20世纪50年代开发的两种脊髓灰质炎疫苗，一种通过注射提供灭活病毒，另一种是含有减活病毒的口服疫苗。

相关论文：

[1] Sabin A. B. Immunization of chimpanzees and human beings with avirulent strains of poliomyelitis virus. Annals of the New York Academy of Sciences (1955)

1979年，首支用于治疗乙肝病毒的重组DNA疫苗问世

第一支乙肝病毒（HBV）疫苗也是第一支利用重组DNA技术生产的疫苗诞生于1979年，这种疫苗利用重组DNA技术来生成病毒样颗粒，能引起与致病病原体本身相当的免疫应答，也显示了这一技术在疫苗开发中的潜力。

相关论文：

[1] Valenzuela, P. et al. Nucleotide sequence of the gene coding for the major protein of hepatitis B virus surface antigen. Nature (1979)

1981年，天花被根除

1977年，经过10年的疫苗接种和遏制，最后一例自然感染的天花病例出现在索马里。1980年，世界卫生大会宣布世界上再无自然发生的天花病毒。

1980年，结合疫苗研发成功

多糖包裹的细菌可引起严重的细菌感染，其中，乙型流感嗜血杆菌（Hib）是导致儿童细菌性脑膜炎和肺炎的主要原因，导致了全球大量的儿童死亡。结合疫苗（conjugate vaccines）是第一种新型蛋白质多糖疫苗，通过与蛋白质载体结合来提高细菌多糖的免疫原性，可以有效预防Hib感染。

相关论文：

[1] Schneerson, R. et al. Preparation, characterization, and immunogenicity of Haemophilus influenzae type b polysaccharide-protein conjugates. Journal of Experimental Medicine (1980)

1984年，发现疫苗的非特异性效应

20世纪80年代，研究人员通过一系列研究发现麻疹疫苗接种对全因死亡率（all-cause mortality）的有益影响不能通过预防措施来解释，这些研究支持疫苗非特异性效应的观点，即一些活疫苗可产生与特异性保护无关的保护效果。

相关论文：

[1] Aaby, P. et al. Measles vaccination and reduction in child mortality: a community study from Guinea-Bissau. Journal of Infection (1984)

1991年，HPV疫苗的希望

制造HPV疫苗的主要障碍是HPV病毒无法在实验室中培育，因此无法通过常使用的减毒或灭活病毒的方式来生产疫苗。1991年，一项关键的技术进步使得科学家能实验室中创造出人类乳头瘤病毒（HPV）病毒样颗粒，并最终用于生成可预防HPV相关癌症发展的HPV疫苗。

相关论文：

[1] Zhou, J. et al. Expression of vaccinia recombinant HPV 16 L1 and L2 ORF proteins in epithelial cells is sufficient for assembly of HPV virion-like particles. Virology (1991)

2000年，反向疫苗学的发展

2020年Science两篇具有里程碑意义的论文共同描绘了可引发脑膜炎的MenB菌株（MC58）的整个基因组，并利用这些基因组信息确定了大量新型表面结合抗原，反向疫苗学（reverse vaccinology）由此诞生，这是一种从基因组到疫苗，采用自下而上的方法开发疫苗的过程。

相关论文：

[1] Tettelin, H. et al. Complete genome sequence of Neisseria meningitidis serogroup B strain MC58. Science (2000)

[2] Pizza, M. et al. Identification of vaccinec andidates against serogroup B meningococcus by whole-genome sequencing. Science(2000)

2006年，树突状细胞癌症疫苗疗效显著

在多项前列腺癌患者接种sipuleucel-T疫苗的临床试验中，疫苗对患者的中位生存期及T细胞应答的诱导均有益处，sipuleucel-T是一种为每位患者个性化定制的基于树突状细胞的癌症疫苗。sipuleucel-T后成为首个获批用于治疗晚期前列腺癌的树突状细胞癌症疫苗。

相关论文：

[1] Small, E. J. et al. Placebo-controlled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer. Journal of Clinical Oncology (2006)

[2] Kantoff, P. W. et al. Sipuleucel-T Immunotherapy for Castration-Resistant Prostate Cancer. New England Journal of Medicine (2010)

2011年，根除牛瘟

牛瘟是一种影响牛的严重病毒性疾病。全球共同的努力控制了牛瘟的传播，并最终在野外将其消灭，这使牛瘟成为主要通过疫苗消灭的第2种疾病。

相关论文：

[1] Roeder, P. et al. Rinderpest: the veterinary perspective on eradication. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences (2013)

2013年，合成生物学加快疫苗开发速度

为了加快开发速度，科学家使用合成生物学技术设计了一种将基因序列数据从新型病毒转化为候选疫苗的方法。在开发疫苗应对新型禽流感病毒中，研发人员使用从网上下载了大流行流感病毒的基因序列，在一周内用化学方法合成了一种疫苗。他们还将相同的基因序列插入许多流感病毒共有的基因组骨架中，以形成灭活病毒疫苗，该疫苗于2013年8月进入人体测试。

2017年，个体化新抗原疫苗诞生

肿瘤细胞来源于机体自身的细胞，保留了大部分内源性蛋白质，因此抗癌需要找到肿瘤细胞因基因突变而特异表达的新抗原。

一种利用复杂和高技术要求的制造工艺为每个患者肿瘤中突变蛋白所开发的癌症疫苗，在试验中已被证明可以引发黑色素瘤患者高度特异性的抗肿瘤免疫应答。

相关论文：

[1] Ott, P., Hu, Z., Keskin, D. et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature (2017)

2019年，埃博拉疫苗获批

FDA批准了重组埃博拉疫苗rVSV-ZEBOV的上市。一项在刚果民主共和国开展的广泛的环围接种（ring vaccination）证明了这一疫苗能提供高水平的保护。

结语：与新冠赛跑

在新冠来临之前，人类历史上最快的疫苗，也用了4年时间才上市。而今在新冠全球肆虐下，科学家们用了不到1年就推出了疫苗，这已是人类疫苗开发史上的一项重大胜利。目前已有多款新冠疫苗上市，另有40余款已进入临床开发阶段。除了疫苗以外，新冠药物也在研发中，病毒与科学仍在交锋，新的一年，期待更多的好消息。