今天《自然临床肿瘤》杂志一篇斯隆肿瘤中心科学家的一篇有关ADC现状和未来走向的综述。作者描述了ADC的设计原理、在复杂人体肿瘤治疗中遇到的各种奇葩困难、以及如何设计新一代的ADC药物。作者认为对ADC药物在体内、肿瘤微环境、肿瘤细胞内复杂处理过程的深入理解会对这个领域有巨大帮助，欧里希最早“魔术子弹”的设想有点过于简单。

药源解析

100年前欧里希就提出“魔术子弹”的设想、甚至预测肿瘤细胞表面有特异受体可以瞄准，50年代就有人把甲氨蝶呤接到多克隆抗体上得到ADC雏形。但真正的ADC药物是在2011年短暂撤市后重新永久上市，这几十年的经历反映了一个治疗方式从概念到实用的复杂过程。ADC的设计理念非常简单，就是利用肿瘤细胞表面的特异抗原、通过单克隆抗体将杀伤性小分子药物选择性递送到肿瘤组织，核心目的是扩大治疗窗口。但ADC与抗体和小分子药物不同，需要更多因素精诚合作才能到达预期效果、否则与细胞毒无异，这令药物设计遇到很多复杂问题。

第一个问题就是ADC有多少能达到肿瘤组织，没到达肿瘤的药物都去了哪。抗体是个比较笨拙的运输工具、在肿瘤的小胡同穿行比较困难，据估计只有0.1%的药物能到达肿瘤组织。为了保证其它99%的剧毒弹头不要带来系统毒性，连接弹头与抗体的化学链接必须足够稳定。但为了能在细胞内释放弹头又不能太稳定，这显然为药物设计带来麻烦。现在链接主要是可切断链接、可以被肿瘤特殊环境如酸性或特异酶切断，但也有两个不可切断链接ADC药物上市。抗体因为不是为ADC演化而来、所以有一些与ADC不兼容的功能如Fc部分，即使没有弹头丢失也可能通过Fc受体回收带来毒性。肿瘤微环境与肿瘤内部有很多相似之处、包括酸性和某些蛋白酶的表达，所以提前开炮经常发生。但TME里释放弹头可能并不是坏事，现在有专门针对TME基质细胞抗原而不是肿瘤抗原的ADC。

第二个难题是肿瘤特异抗原。真正的肿瘤特异抗原非常有限、尤其是实体瘤，这不仅严重影响ADC的治疗窗口、而且毒性也可能与细胞毒和抗体药物本身完全不同。因为细胞毒的系统毒性决定于药物在体内的自由扩散，但有些ADC的毒性决定于抗原在哪些组织表达。另外如果临床前动物与人的抗原表达组织分布不同会令毒性预测非常麻烦，当然也有细胞毒特异毒性如MMAF的眼毒性与是哪个ADC无关。实体瘤抗原还有一个问题是表达不稳定，容易通过丢失抗原产生耐药。考量抗原表达密度也是个技术活。抗原密度首先不能太低、否则无法有效把细胞毒带进肿瘤细胞。但抗原密度也不能太高，否则部分肿瘤的抗原可能消耗全部达到肿瘤的药物。ADC与抗原结合后需要内吞才能进入细胞、进入细胞后需要释放细胞毒才能起效，但这两个关键过程限制有不少知识空白。现在认为变异蛋白抗原内吞、和降解都更快，因为泛素化水平比较高。

因为到达肿瘤的ADC很少所以弹头部分一般要求活性很高，通常在皮摩尔水平。增加弹头载量（DAR）可以增加疗效，但也经常因此损失代谢稳定性、导致过多危险品在肝脏泄露，反而弄巧成拙，降低细胞毒疏水性可以解决部分代谢问题。旁观者杀伤是个重要性质，因为如果释放的细胞毒可以杀伤看热闹的肿瘤细胞那么理论上不需要肿瘤组织的所有肿瘤细胞都表达ADC靶向的抗原。不表达抗原的肿瘤细胞可以通过旁观者杀伤机制控制，但这个技术也是双刃剑。某些细胞毒可以被外排泵排出、成为耐药机制，也需要考虑。

ADC的主要优势是杀伤力强，表达抗原者死、有时株连九族。所以适合用于已经油盐不进的晚期耐药肿瘤，但是仍有一些因素需要在设计时考虑。一是尽量用与前线药物机理正交的细胞毒，如果一线疗法是紫杉醇末线ADC就要避开微管抑制剂。另一个趋势是利用双抗原。第二个抗原可以是专门搞运输的膜受体如PRLR、所以增加内吞效率。另外两个抗原也提高选择性，毕竟入门密码复杂了一倍。更灵巧的多肽、scFv比抗体更容易进入肿瘤，也是各方向。用IO药物代替细胞毒也是一个前沿，如STING、TLR激动剂都有ADC药物。当然RNAi、免疫毒素、放射性毒素也都可以代替小分子细胞毒。但这些设计都不是很精确，可靠的临床前优化平台非常重要。令人欣慰的是过去两年FDA批准6个ADC药物、超过此前的历史总和，更有数十个临床阶段的ADC药物在开发中。ADC的主要难题似乎已经解决，开始进入开花结果时代。