在临床上, 精神分裂症患者常存在行为、思维、感知与情感等方面的障碍, 主要特征表现为精神活动与环境不协调。对于精神分裂症患者而言，发病激烈阶段，也就是在兴奋状态时，不仅对患者的自身安全有一定的影响，还会严重地危害社会安全，属于当今社会的医学难题。

抗精神分裂症药物大致可分为两大类,一类为典型抗精神病药,以经典的安定剂为主,又称为第一代抗精神病药;另一类为非典型抗精神病药,普遍具有多巴胺D2/5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用,又称为第二代抗精神病药。此外,日本大冢制药公司研发的阿立哌唑具有调节多巴胺能、5-羟色胺能系统的作用,有时也称之为第三代抗精神病药物。

1、第一代抗精神病药物

第一代抗精神病药物按结构类型可分为:吩噻嗪类、丁酰苯类、硫杂蒽类和二苯基丁基哌啶类等。它们的共同特点是具有多巴胺受体拮抗作用,由此也支持了“多巴胺功能亢进假说”。此类药物仅对阳性症状有效,对阴性症状几乎无效,并且伴随着严重的不良反应,如锥体外系综合征、高催乳素血症等。

2、第二代及第三代抗精神病药物(非典型抗精神病药物)

第二代抗精神病药是20世纪60年代后面市的,该类药物因其锥体外系反应的危害小于传统抗精神病药、较少发生高催乳素血症、对生活质量的改善作用大大提高等优点而逐渐成为一线药物,也是国内外研制开发的主流。

2.1选择性D2/D3受体拮抗剂

选择性D2/D3受体拮抗剂代表药物为氨磺必利,也称阿密舒必利,与第一代典型抗精神病药舒必利同属于苯甲酰胺类,是取代舒必利的一种苯甲酰胺类衍生物,具有高选择性DA D2/D3受体的拮抗作用。由于氨磺必利较少产生锥体外系不良反应,因此将其归为非典型抗精神病药。

DA受体有5种不同的受体亚型(D1~D5),氨磺必利对中枢D2/D3受体有较高的亲和力,对D3受体的亲和力是D2受体的2倍,而对其他DA受体亚型(D1、D4、D5)几乎无任何亲和力,对5-HT受体、α肾上腺素受体、胆碱能受体和组胺H受体等均不具有亲和力。因此,氨磺必利的“非典型性”并不表现为5-HT2A/D2受体高阻断比率的特性,而主要表现在对边缘系统D2/D3受体的高度选择性和对突触前D2/D3受体的选择性阻断作用。

氨磺必利在低剂量(<10 mg/kg)时,对突触前D2/D3受体具有较强的拮抗作用,能增强DA神经递质的释放和传递,可改善阴性症状和认知障碍;而高剂量时则对突触后D2/D3受体具有明显的拮抗作用,能抑制DA神经递质的释放和传递,有助于改善精神分裂症患者的阳性症状。氨磺必利发挥作用的脑区选择性表现为对中脑边缘叶作用较强,而在纹状体则作用不明显,这可能也是其改善阴性症状和认知障碍效果较好,而较少产生锥体外系不良反应的原因。此外,选择性D2/D3受体拮抗剂对DA受体其他亚型以及非DA受体几乎无亲和力,也减少了各种不良反应发生的可能性。

2.2非选择性D2受体部分激动剂

D2受体部分激动剂的概念是20世纪80年代由Arvid Carlsson提出的,他认为D2受体部分激动剂可使DA能神经递质恢复至正常水平并维持恒定,从而有助于精神分裂症患者阳性症状和阴性症状的改善。但此后研制的具有D2受体部分激动活性的化合物却相继以失败告终,包括特麦角脲、OPC-4392、普拉克索和SDZHDC-912等。目前,只有阿立哌唑显示出了良好的抗精神分裂症疗效。

阿立哌唑完全不同于其他抗精神分裂症药物的作用机制,它既是D2/3/4受体和5-HT1A受体的部分激动剂,又是5-HT2A/2C受体的拮抗剂。其中,阿立哌唑对D3/4受体和5-HT1A受体的激动效应最强(低于DA效应的40%~80%),对D2受体的激动效应次之(低于DA效应的20%~30%),而对5-HT2A受体的拮抗效应最弱(低于5-HT效应的5%)。

2.3 5-HT2A/D2型非典型抗精神病药

所谓5-HT2A/D2型非典型抗精神病药是指仅对D2受体产生较弱的亲和力,并更明显地与5-HT2A产生较强的亲和力,即5-HT2A和D2受体阻断之比呈现高比率的特性,因此,这类药物不但能保持患者的认知功能水平不继续恶化,而且还能改善其认知功能,目前广泛用于精神分裂症认知症状的临床治疗。

大多数非典型抗精神病药均具有高亲和力的5-HT2A受体拮抗作用,因此以5-HT2A受体为靶点的新药或新化合物应运而生,已研制出具有不同受体选择性的新药或新化合物,包括利坦色林、M100907和依利色林。依利色林也是一种5-HT2受体拮抗剂,其对5-HT2A受体的亲和力约为5-HT2C受体的20倍,在Ⅱ期临床试验中同样显示出介于安慰剂组和氟哌啶醇阳性药组之间的疗效。这些临床研究表明,尽管5-HT2A/D2型非典型抗精神病药对5-HT2A受体的亲和力远强于D2受体,但仅仅拮抗5-HT2A受体的作用并不能获得满意的疗效,对D2受体的调节作用是不可或缺的。

2.4“D2/5-HT1A”型非典型抗精神病药

5-HT1A受体是近年来备受关注的非典型抗精神病药潜在靶点之一。激动5-HT1A受体可增加皮质DA的释放,进而有助于改善精神分裂症的阴性症状和认知症状。尽管利培酮、奥氮平、氯氮平和齐拉西酮等非典型抗精神病药对5-HT1A受体的亲和力不尽相同,但均可通过5-HT1A受体依赖的机制增加大鼠、小鼠前额皮质DA的释放,并且这一作用可被选择性5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635或5-HT1A受体基因敲除所阻断。

目前认为,激动5-HT1A受体促进皮质DA释放的作用并不依赖于药物对D2受体的阻断,而只是发挥着“允许”作用。临床前研究表明,5-HT1A受体部分激动剂坦度螺酮可增强低剂量氟哌啶醇的抗精神分裂症作用,尤其是对认知症状的改善。临床研究也证实,D2受体拮抗活性联合5-HT1A受体激动活性的确是极具开发前景的广谱抗精神分裂症药物的研发新靶点,兼具无代谢异常和锥体外系不良反应以及比前两代抗精神病药更强效的优点,而且此类药物的5-HT1A受体部分激动活性可高效、高选择性地调节前额皮质DA的释放。正在研制的选择性D2/5-HT1A受体双靶点化合物包括SSR181507、SLV313和抗运动障碍药沙立佐坦,但这些化合物/药物的疗效还鲜见报道。

2.5“D2/5-HT2C/6/7”型非典型抗精神病药

其他涉及到非典型抗精神病药作用机制的5-HT受体包括5-HT2C受体、5-HT6受体和5-HT7受体。尽管5-HT2C受体较少受到关注,但大多数非典型抗精神病药与5-HT2C受体均具有高亲和力。5-HT2C受体分布于前额皮质、边缘系统、纹状体、腹侧被盖区和黑质,参与调节DA能神经元的活性。5-HT2C受体拮抗剂能直接增加伏核和前额皮质DA的释放,而5-HT2C受体激动剂(如Ro 60-0175)则显著降低大鼠前额皮质DA的水平。5-HT6受体和5-HT7受体主要分布于皮质和边缘系统,5-HT6受体选择性拮抗剂SB271046能改善精神分裂症患者的认知症状,这可能是通过促进皮质和海马谷氨酸和乙酰胆碱(ACh)的释放发挥作用的。尽管氯氮平具有5-HT7受体拮抗活性,并能促进前额皮质ACh的释放,但具有5-HT7受体激动活性的8-OH-DPAT也能促进前额皮质ACh的释放,而且5-HT2A/2C受体拮抗剂利坦色林与5-HT7受体具有更高的亲和力,但并不影响前额皮质ACh的释放,因此,目前并没有明确的证据证明5-HT7受体与ACh的释放有关。

2.6“D2/α_1/2”型非典型抗精神病药

去甲肾上腺素(NA)与认知功能及情绪的调控有关,NA功能紊乱可引发精神分裂症样症状的出现,并使阴性症状加重、复发风险性增加。研究表明,非典型抗精神病药的α1受体拮抗活性可能与其抗精神分裂症的疗效相关。大多数抗精神病药与α2受体均具有高亲和力,并且临床上联合应用α2受体拮抗剂咪唑克生可增强经典的D2受体拮抗剂的疗效,咪唑克生选择性地调节腹侧被盖核DA能神经元的“点燃”,使前额皮质的DA释放增加,与此类药物对认知症状的改善有关。尽管许多抗精神分裂症药物均具有α1和α2受体阻断作用,但这些作用在精神分裂症的治疗中究竟占有多大比重尚不完全清楚。在前期研究中,α1/α2受体双重拮抗剂S-18327表现出潜在的抗精神分裂症疗效,在治疗剂量也无锥体外系不良反应,预示了良好的开发前景。

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