前言

随着抗生素的广泛使用，耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（CRE）检出率不断升高，其多重耐药、耐药性传播快，病死率高、临床可用抗菌药物有限的特点为临床诊疗带来了严峻挑战。肺炎克雷伯菌是CRE血流感染的主要致病菌（85.6%，178/208）。耐药基因型以KPC-2最为常见，其次为NDM，最主要的多位点序列分型为ST11。如果患者存在动脉插管、中心静脉置管、经验性使用替加环素、短疗程抗菌药物治疗、发生脓毒症或脓毒性休克等危险因素时，其CRE血流感染30天的病死率将会很高[1]。因此研究新的抗菌药物以及制定有效的治疗方案迫在眉睫。

头孢他啶／阿维巴坦(CAZ／AVI)是第三代头孢菌素和新型的非β-内酰胺酶类的β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦相结合的抗生素，对多重耐药菌具有很好的抗菌活性，近年来成为了CRE感染治疗的一个选择。本文将探讨1例耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌血流感染的诊疗过程，通过多学科合作优化抗感染诊疗思维。

案例经过

患者，女性，84岁，因“间断发热伴上腹痛4天”入院。

1、既往史：既往风湿性关节炎50年，近3年口服氨糖美辛止痛；高血压病史10年，平素口服络活喜，现己停用降压药物，血压正常；冠心病病史10年，平素口服欣康、泰嘉治疗；压缩性骨折病史5年；陈旧性脑梗死2年；胆囊切除术后1年，肝内胆管结石伴胆管炎病史半年，长期留置鼻空肠营养管。

传染病史：否认传染病史；预防接种史：按规定；手木外伤史：左股骨头置换术后20年，体内有金属固定材料。否认输血史；否认食物，药物过敏史。

2、现病史概要：患者入院前4天无明显诱因出现低热，体温最高37.8°C，偶伴畏寒寒战，伴间断上腹痛，大便稀，色黄，每日1次，伴周身皮肤黄染，巩膜黄染，无恶心呕吐，无头晕头痛，伴尿色混浊，无血尿，自行口服“头孢克肟”后发热较前好转，为进一步诊治就诊于我院急诊，化验示全量程C反应蛋白20.78mg/L，降钙素原0.35ng/ml；血常规：白细胞计数4.43*10^9/L，血红蛋日98g/L，中性粒细胞百分比52.9%，淋巴细胞百分比38.4%；生化：白蛋白（溴甲酚绿法）33g/L，碱性磷酸酶1122U/L，谷丙转氨酶83U/L，谷草转氨酶151U/L，球蛋白45g/L，总胆红素42.8umol/L，γ-谷氨酸转肽酶879U/L，肌酸激酶<20U/L，尿素7.9mmol/L，肌酐（酶法）49umo1/L，腹CT示肝内胆管结石伴胆管扩张，予更换鼻空肠营养管治疗，为进一步诊治收入急诊医学科病房，患者自本次发病以来，精神尚可，食欲减退，睡眠尚可，大小便如前述，体重未见明显下降。

3、查体：体温36.5℃，脉搏80次/分，呼吸18次/分血压118/68mmHg。神志清醒，对答切题，口齿含糊，查体欠合作。全身皮肤粘膜及巩膜黄染，无全身浅表淋巴结肿大，颈软，无抵抗感，无颈静脉充盈，气管位置居中，胸廓外形正常，无肋间隙增宽，听诊双肺呼吸音粗，心律齐，无杂音，腹部平坦，有左上腹压痛、右上腹可见15厘米疤痕，无反跳痛，未触及肝，未触及脾脏，肝颈静脉回流征阴性，双下肢无凹陷性水肿。

4、初步珍断：1肝内胆管结石伴胆管炎肝损伤 高胆红素血症 2、低蛋白血症3、冠状动脉心脏病心律失常 心功能III级（NYHA分级) 4、高血压病3级（极高危）。

5、患者入院后主要诊疗经过及实验室指标变化：

5月23日，入院体温36.5℃，夜间体温升至38.3℃，查炎症指标及血象不高，暂予喜炎平抗炎治疗。患者肝酶及胆红素高，给与熊去氧胆酸、美能及古拉定保肝治疗。

5月25日，患者间断发热，血沉49mm/h，G试验（-），GM试验（-），CA19956.62U/L、HE4151.31pmol/L、胃泌素释放肽前体63.50pg/ml。抗核抗体阳性、抗组蛋白抗体阳性、抗线粒体抗体M2型阳性、免疫球蛋白G2130.00mg/dl、免疫球蛋白A504.00mg/dl、CRP3.37mg/dl、轻链KAP2280.00mg/dl。余实验室指标如下图。腹部CT：胆囊及肝门区结构欠清，局部可疑软组织密度影，范围似较前增大，肝内胆管扩张较前明显；原肝右叶下极见片状稍低密度影本次未见确切显示，以上建议CT增强进一步检测。胆囊未见显示，胆囊区致密影同前，十二指肠降段憩室同前，腹盆腔脂肪密度增高较前改善，腹盆腔积液基本吸收。肠管排列不规整同前，空场仍位于右上腹区，部分小肠积液较前好转。双侧肾上腺饱满同前，系膜区多发小淋巴结节较前变化不着。治疗同前。

5月27号，患者间断发热，实验室指标如下图。目前考虑梗阻性黄疸，暂予保肝、去黄等对症支持治疗，炎症指标较前稍有升高，加用头孢西丁抗感染。

5月30日，患者昨日寒战发热，体温最高39℃。实验室指标如下图。炎症指标、中性粒细胞百分比较前增高，考虑患者感染控制不佳，改用亚胺培南西司他丁钠抗感染。

6月2日，患者间断寒战高热，体温最高39.2℃。实验室指标如下图。患者仍发热、畏寒、寒战，诉腹痛及皮肤黄染，考虑不除外胆系感染，给与替加环素联合泰能控制感染，加用血必净清热解毒，给与补液及维持电解质平衡，余治疗继续加强营养支持。

6月5日，患者仍间断发热，血培养检出耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌。药敏结果提示替加环素敏感，粘菌素敏感，妥布霉素敏感，余均耐药。目前应用泰能效果不佳，停用泰能。鉴于患者此前应用舒普深有效，给予联合舒普深抗感染。补充电解质，输蛋白利尿，异舒吉泵入改善心功能。

6月6日，患者仍间断发热，实验室指标如下图。

6月10日，患者仍发热，实验室指标如下图。患者目前每日发热，炎症指标较前升高，胸部CT提示胸腔积液较前明显增多，考虑合并感染。血培养提示耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌。腹部CT提示腹腔积液，目前考虑重症感染，脓毒血症，根据药敏给予阿米卡星联合替加环素、特治星抗感染治疗。

6月14日。患者仍发热，体温最高40℃，实验室指标如下图。胆红素、血象及炎症指标均有上升，此前抗感染效果不佳，血培养再次提示检出耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌，药敏结果同前。与检验科微生物室沟通后，建议加做碳青霉烯酶基因分型，结果提示此菌株KPC阳性，NDM阴性，IMP阴性，VIM阴性，OXA-48阴性。建议可考虑头孢他啶/阿维巴坦。与家属商议后升级抗生素为思福妥联合甲硝唑抗感染。

6月17日，患者体温有所下降，实验室指标如下图。目前为思福妥联合甲硝唑抗感染3日，患者血象较前明显下降，考虑抗感染有效。

6月19日，患者出现发热，体温最高39度，实验室指标如下图。患者血象及炎性指标较前下降，患者昨夜再次发热，肝酶有所上升，仍考虑胆源性感染可能性大，不除外肝内胆管梗阻，请多学科会诊。

多学科会诊如下：

感染科：患者反复寒战高热，血培养提示肺炎克雷伯菌CRE，结合患者实验室检查考虑感染部位为胆道系统感染，胆管阻塞细菌入血引起菌血症，腹部平扫CT提示可见可疑低密度，建议复查腹部增强CT除外肝脓肿形成。治疗上首先考虑外科手术干预，抗生素建议两种方案：1、头孢他啶阿维巴坦+甲硝唑+阿米卡星。2、多粘菌素+替加环素100mgq12h，首剂200mg。

影像科：患者腹部强化CT提示患者存在肝门区胆管梗阻，可见1cm肿物，血CA199轻度升高，不除外胆管癌，建议复查增强CT除外肝脓肿形成。胆道肿瘤较小，PET-CT阳性率不高，目前无MRCP检查必要。

普外科：患者目前病情不适宜开腹手术治疗，可经皮肝穿胆道引流或ERCP姑息治疗。

消化科：患者十二指肠憩室存在炎症，憩室较大压迫胆管，憩室炎逆流及胆道梗阻均可引起感染。患者胆道梗阻可自行缓解，ERCP支架治疗可能增加逆流感染风险，目前不宜行ERCP治疗，建议必要时PTCD治疗，建议目前暂保守抗感染治疗，但患者病情易反复感染发热，不能治愈，病情逐渐加重，预后不佳。

会诊后确定治疗方向：继续头孢他啶阿维巴坦+甲硝唑+阿米卡星抗感染，复查腹部强化CT，进一步明确有无脓肿。排除肝脓肿后，待病情平稳，感染控制，外科干预解除梗阻。

6月23日，患者近日未发热，复查头胸腹CT可见右侧胸腔积液较多，腹部未见明显脓肿形成，给与胸腔穿刺引流，继续当前抗感染治疗。

6月24日，患者近4日未发热，实验室指标如下图。继续抗感染，联系普外科，建议停用泰嘉一周后，行PTCD解除梗阻。

至6月29日，患者均无发热。感染得到控住。

入院后相关主要实验室指标变化图表如下：

案例分析

临床案例分析

本病例中，患者老年女性，因“间断发热伴上腹痛4天”入院。通过临床表现、影像学及实验室指标，初诊为肝内胆管结石伴胆管炎。患者入院后反复高热，血象及炎症指标明显升高。经验性给予头孢西丁、泰能等抗感染，效果不好。血培养提示耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染后，根据药敏结果给予替加环素、舒普深抗感染，患者仍旧发热，间断寒战。给予替加环素联合阿米卡星、特治星抗感染，效果仍欠佳。检验科电话沟通提示CRE菌株，询问是否需要检测基因分型，以优化抗生素选择。经检测提示该菌KPC阳性，经检验科建议，升级抗生素为头孢他啶/阿维巴坦，感染得到一定控制，但发热仍反复，经感染科建议，改为头孢他啶/阿维巴坦+甲硝唑+阿米卡星抗感染。并经多学科会诊，考虑为胆道系统感染，胆管阻塞细菌入血引起菌血症，在复查腹部CT排除肝脓肿后，根据患者的自身条件，最终决定行PTCD解除梗阻。在新的抗感染治疗方案下，患者不再发热，病情稳定，停用泰嘉一周后行下一步治疗。

在诊疗过程中，抗感染的同时积极寻找并快速明确感染来源，当先行的经验性抗感染方案效果不好时要及时根据实验室给出的菌株特点和药敏提示进行更改。多与实验室沟通，分析致病菌的耐药机制特及药物敏感性特点。通过增加一些额外的辅助试验来更好的选择药物。

检验案例思维

患者首次送检血培养标本（需氧、厌氧）上机1小时后报阳，经涂片、染色镜检为革兰阴性杆菌，即刻通知临床，汇报危急值，培养后经质谱鉴定为肺炎克雷伯菌，初步报告。进行药敏试验（MIC），提示CRE菌株，加做335药敏卡，加做9种药物纸片（K-B）。最终提示妥布霉素S，替加环素S，阿米卡星S，粘菌素S，余均耐药，ESBL-。电话通知临床CRE菌株，并询问是否需要加做基因型。结果提示此菌株KPC阳性，NDM阴性，IMP阴性，VIM阴性，OXA-48阴性。电话提示临床，头孢他啶/阿维巴坦可能对此类KPC阳性的肺炎克雷伯菌有效。

知识扩展

CRE现状

CRE的检出率逐年升高，不同年龄人群CRE检出率存在差异，老年（>65岁）组CRE检出率最高。不同科室CRE检出率有所不同，不同种属CRE检出均以重症医学科为主，不同科室CRE检出均以CR-KPN检出为主。耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌对大多数抗菌药物的耐药率高于耐碳青霉烯类阴沟肠杆菌；最新的全国细菌耐药监测网(CARSS)数据显示，我国临床分离肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率从2005年的3%快速攀升至2022年的18.3％～20.0％，这些碳青霉烯类耐药菌株除对替加环素和黏菌素耐药率分别为8.9％和11.6％，对β内酰胺类药物耐药率多在90％以上，对其他类别药物耐药率也多在55％以上[2]。

CRKP对碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制包括产碳青霉烯酶、高产AmpC酶或ESBLs、外膜蛋白的缺失、高表达的主动外排泵系统。其中最重要的是碳青霉烯酶的产生，它主要包含A类酶、B类酶、D类酶。A类酶中主要有KPC，几乎所有β内酰胺酶类抗生素都不能抑制产KPC的CRKP，但三唑巴坦和克拉维酸可抑制。KPC酶中KPC2和KPC3是最常见的亚型。B类酶中主要有VIM和IMP，D类酶中检出率最高的是OXA-48。一项研究表明，77％的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌携带KPC型碳青霉烯酶，75％的耐碳青霉烯类大肠埃希菌和53％耐碳青霉烯类阴沟肠杆菌携带NDM型碳青霉烯酶，且有增加趋势[3]。碳青霉烯酶表型试验是快速准确检测碳青霉烯酶的有效方法，mCIM和eCIM是CLSI推荐方法，具有较高的灵敏度和特异性。有研究表明，用ABP和EDTA联合酶抑制剂增强试验法，可以区分产丝氨酸酶、金属酶和双酶[4]。

头孢他啶／阿维巴坦(CAZ／AVI)是由第三代头孢菌素头孢他啶与新型非β-内酰胺酶的β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦(AVI)组成，可以抑制A类，C类和一些D类酶。CAZ／AVI对大多数肠杆菌科细菌具有抗菌活性，对于携带KPC-2基因型的CRE菌株具有高度的敏感性。CAZ／AVI对克雷伯菌属CRE菌的体外抑菌活性达到了63．75％，是4种碳青霉烯类药物9～60倍，是头孢他啶的12倍。而多黏菌素B和替加环素对CRE具有较好的体外抑菌活性，但是它们对肾脏具有较强的毒副作用，因此不能单独用于危重感染患者的治疗。对于携带KPC-2的CRE菌，CAZ／AVI体外抑菌率为头孢他啶的14倍，4种碳青霉烯类药物的30～60倍，明显优于其他对照药物，但弱于多黏菌素B和替加环素[5]。

有研究结果证实头孢他啶／阿维巴坦对产KPC的CRKP、CREC及CRCF体外药物敏感性为100％，而对产NDM、IMP和金属酶KPC+NDM双酶的CRE无效，这是由阿维巴坦的抑酶谱决定的对B类金属酶无效[4]。因此使用头孢他啶／阿维巴坦治疗前，确定CRE的碳青霉烯酶类型至关重要。从一篇涵盖了2021年11月之前的数据，做出的有关头孢他啶-阿维巴坦治疗碳青霉烯类耐药肠杆菌血流感染的疗效和安全性的系统评价和meta分析中，我们得知CAZ-AVI组患者的30天死亡率明显低于任何其他方案，并且比基于粘菌素的方案低[6]。

氨曲南／阿维巴坦是另一种研究较多的新型复合制剂，对产各种类型碳青霉烯酶的CRE均有很强的抗菌活性，是治疗CRE感染的理想选择。目前暂未在国内上市。氨曲南和头孢他啶/阿维巴坦具有协同效应，联合使用时，对产金属酶和双酶的CRE均具有较强作用，能够有效抑制细菌生长。氨曲南是单环β内酰胺类抗生素，对产金属酶的细菌具有很强作用，但可被A类和C类β-内酰胺酶水解，而阿维巴坦可以抑制A类和C类β-内酰胺酶，两者正好有互补作用。体外药敏试验显示，氨曲南和头孢他啶/阿维巴坦联合应用，对各种酶型的CRE均有效。替加环素可作为治疗CRE的基础选择，对于产丝氨酸酶的CRE优选头孢他啶／阿维巴坦，而对于产金属酶或丝氨酸-金属酶双酶的CRE，可考虑氨曲南联合头孢他啶/阿维巴坦治疗。中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识（2021版）中提出了多种联合用药方案可供参考。

最新的专家共识指出对CRE产生的碳青霉烯酶进行检测并分型，对于临床抗感染治疗的精准用药和医院感染预防控制具有重要的价值。并提到了这些刚上市或即将上市的抗菌药物，除了头孢他啶-阿维巴坦，目前处于临床研究阶段的美罗培南-韦博巴坦和亚胺培南-雷利巴坦，对产KPC型碳青霉烯酶菌株具有高度抗菌活性，但对产金属β内酰胺酶和D类OXA-48型碳青霉烯酶菌株无抗菌活性。同时，尚有多种新型碳青霉烯酶抑制剂正处于临床研究阶段，包括enmetazobactam、taniborbactam和齐达巴坦（zidebactam）等。同时，实验室亦可根据不同碳青霉烯酶的特征，如金属β内酰胺酶不能水解氨曲南，KPC型碳青霉烯酶的活性可被阿维巴坦、韦博巴坦或雷利巴坦抑制，被克拉维酸弱抑制，通过开展联合药敏试验制定精准的抗感染治疗方案[7]。

案例总结

患者老年女性，基础疾病较多，胆囊切除术后1年，肝内胆管结石伴胆管炎病史半年，长期留置鼻空肠营养管。入院后反复发热，皮肤黄染，多次腹痛，血培养提示检出耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌，临床症状、多次影像结果及实验室指标支持胆管阻塞，导致细菌入血，考虑为胆源性血流感染。根据现有药敏敏感药物使用效果不佳时，应及时进一步与检验科沟通，明确病原菌可能的耐药机制，通过碳青霉烯酶基因分型(常见5种)的检测，明确了此CRE只携带KPC。根据其耐药机制，及时升级抗生素，可参考《中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识》优化抗感染用药方案。

专家点评

李静，主任技师，天津医科大学总医院

患者自身存在诸多感染耐碳青霉烯肠杆菌科细菌的危险因素，入院后应着重预防相关感染。在感染发生后及时根据药敏及菌株产碳青霉烯酶的种类调整用药，以降低CRE血流感染的病死率。检验科可以从菌株碳青霉烯酶的特点及体外实验，提示临床一些联合用药的可行性。及时接收反馈，总结经验，为下一次可能出现的感染提供参考。

对于临床标本检出CRE后，检验科可充分与临床沟通，在当前治疗效果不佳的情况下，建议临床进行碳青霉烯酶基因分型检测。

【参考文献】

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