长期以来，疼痛一直被认为是进化过程中最可靠的工具之一，用来检测伤害的存在，并传递出出现问题的信号。这就像一个警钟，告诉我们停下来并注意自己的身体。

但是，如果疼痛并不仅仅是一个警钟呢？如果疼痛本身就是一种保护呢？

2022年10月14日，哈佛大学医学院的 IsaacM. Chiu、杨大平等人在 Cell 发表了题为：Nociceptor neurons direct goblet cells via a CGRP-RAMP1 axis to drive mucus production and gut barrier protection 的研究论文。

这项研究表明，肠道中的痛觉感受神经在正常情况下能够调节保护性粘液的存在，并在炎症状态下刺激肠道中的杯状细胞（goblet cells）分泌更多粘液，从而直接发挥保护肠道的作用。该研究详细描述了这种复杂信号级联的步骤，显示痛觉感受神经与肠道杯状细胞直接可以进行直接的串扰（crosstalk）。

该论文的通讯作者、哈佛医学院免疫生物学副教授 Isaac Chiu 表示，这项研究证明了疼痛可能会以更直接的方式保护我们，而不仅是通过检测到潜在伤害并向大脑发送信号的传统方式。这项研究揭示了肠道内疼痛调节神经是如何与肠道上皮细胞交流的。这意味着神经系统在肠道中除了给我们带来不愉快的感觉外，还在肠道屏障维护和炎症保护机制中发挥着关键作用。

杨大平（左），Isaac Chiu（右）

杨大平曾在中科院上海营养与健康研究所钱友存实验室进行两年博士后训练，期间发表了一篇 Immunity 论文，发现紊乱的肺部微生态通过调控IL-17B的表达促进肺纤维化病理发生新机制。2020年，杨大平加入 Isaac Chiu 实验室，开始了对介导疼痛和炎症的肠脑轴的研究。

直接对话

我们的肠道和呼吸道中布满了杯状细胞（goblet cells），这些细胞因其杯状外观而得名，它们能够分泌具有保护作用的凝胶状粘液，保护器官表面免受损伤。而这项最新研究显示，当肠道杯状细胞与肠道中的痛觉感受神经直接相互作用时，会释放保护性粘液。

研究团队观察到，缺乏痛觉感受神经的小鼠产生的保护性粘液更少，它们的肠道微生物组成也发生了变化，即有益和有害微生物之间的平衡被打破。为了弄清这种保护性的串扰是如何发生的，研究团队分析了杯状细胞在存在痛觉感受神经和不存在痛觉感受神经时的行为。

研究团队发现，杯状细胞的表面含有一种被称为RAMP1的受体，它能确保细胞对相邻的痛觉感受神经做出反应，这些神经元会被饮食和微生物信号，以及机械压力、化学刺激或剧烈的温度变化所激活。

实验进一步表明，当痛觉感受神经受到刺激时，RAMP1受体会与神经肽CGRP相结合，而CGRP会由附近的痛觉感受神经分泌。他们发现，这些RAMP1受体也存在于人类和小鼠的杯状细胞中，因此使它们对疼痛信号有反应。

实验进一步表明，某些肠道微生物的存在激活了CGRP的释放，以维持肠道内稳态。

Isaac Chiu 表示，这些发现告诉我们，肠道中的痛觉感受神经不仅会被急性炎症触发，也会在正常状态下触发。只要有肠道微生物在其周围，似乎就能刺激这些痛觉感受神经，从而使杯状细胞分泌粘液。这个反馈回路确保了微生物向神经发送信号，神经调节粘液分泌，粘液维持肠道微生物健康。

这项研究还表明，除了微生物的存在，饮食因素也在激活痛觉感受神经中发挥作用。当研究人员给予小鼠辣椒素时，它们的痛觉感受神经会被迅速激活，并促使杯状细胞分泌大量粘液。

相比之下，无论是缺少痛觉感受神经，还是杯状细胞中缺少CGRP的RAMP1受体，小鼠都会更易患上结肠炎。这也解释了为什肠道菌群失调的人更易患结肠炎。当研究人员给缺乏痛觉感受神经的小鼠注射疼痛信号CGRP时，小鼠的粘液分泌会迅速增加，即使在缺失痛觉感受神经的情况下，这种治疗也能保护小鼠不患结肠炎。这一发现表明，CGRP是导致分泌保护性粘液的信号级联的关键刺激因子。

该论文的第一作者杨大平博士表示，疼痛是肠道慢性炎症（例如结肠炎）的常见症状，如结肠炎，而这项研究表明，这种疼痛也起着直接的保护作用。

止痛治疗可能存在缺点

肠道炎症患者的主要症状之一就是疼痛，因此，止痛药通常被用于阻断疼痛，从而减轻痛苦感。然而，这项研究显示，当结肠炎发生时，缺乏痛觉感受神经的小鼠会受到更严重的伤害。这说明这种疼痛信号可能作为一种神经反射作用起到直接保护作用。这种止痛治疗就可能会产生一些有害后果。那么，应该如何在不导致其他伤害的情况下来缓解疼痛呢？这是一个值得研究的方向。

此外，杯状细胞在肠道中还发挥其他作用，它们还能产生抗菌物质，保护肠道免病原体侵害。这也带来了一些新的问题：痛觉感受神经能够调节杯状细胞的这些抗病原体的功能？

最后，杨大平博士表示，团队接下来还将探索CGRP信号通路的中断是否在炎症性肠病遗传易感性患者中发挥作用。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024