复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者通常在接受标准治疗后效果不佳。Loncastuximab tesirine（Loncastuximab tesirine-lpyl；Lonca）是一种新型的抗体药物偶联物（ADC），由吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体细胞毒素与抗CD19单克隆抗体偶联而成，适用于既往接受≥2线系统治疗后的R/R DLBCL患者。有临床前证据表明，在靶向CD19 ADC治疗中加入利妥昔单抗可能会延长肿瘤控制时间。基于此，研究者开展了LOTIS-5试验，旨在评价Lonca+R（Lonca-R）与R+吉西他滨+奥沙利铂（R-GemOx）的标准免疫治疗在R/R DLBCL患者中的疗效。根据正在进行的III期LOTIS-5试验(NCT04384484)第1部分的数据，Loncastuximab Tesirine-lpyl(Zynlonta)联合利妥昔单抗(Rituxan)在复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性特征，该试验数据在第10届美国血液肿瘤学会（SOHO）年会上公布。

该研究是一项III期、随机、开放标签、两部分、双臂、多中心研究。第1部分为非随机安全性导入期，共纳入20例患者，以确定Lonca-R的安全性。第2部分中，约330例患者将以1:1的比例随机分配接受Lonca-R或R-GemOx治疗。关键纳入标准为：（1）年龄≥18岁；（2）诊断为DLBCL（包括从惰性淋巴瘤转化而来的DLBCL）或伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤的患者；（3）既往接受过≥1线系统治疗；（4）不符合造血干细胞移植条件；（5）根据Lugano 2014标准可评估的疾病。

主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点为总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、安全性、缓解持续时间（DOR）、药代动力学以及患者报告结果的变化。

在数据截止日期2022年02月28日时，中位随访持续时间为5.83个月（1.9-10.3）。

安全性导入期的20例患者的中位年龄为74.5岁（范围35-93岁），既往接受的治疗中位线数为1（范围1-6）。患者的基线特征如表1所示。

表1

截止到2022年2月28日，中位给药次数为5次（范围：1-8），中位随访时间为5.83个月（范围：1.9-10.3）。

19例（95%）患者发生≥1种治疗期间出现的不良事件（TEAE），10例（50%）患者出现≥3级TEAE。最常见的所有等级TEAE为皮疹（5[25%]）、疲劳（4[20%]）和γ-谷氨酰转移酶升高（4[20%]）。最常见的≥3级TEAE为γ-谷氨酰转移酶升高（3[15%]）、丙氨酸氨基转移酶升高（2[10%]）和中性粒细胞减少症（2[10%]）。患者的ORR为15/20（75%）。共有8/20（40%）和7/20（35%）的患者分别达到完全缓解和部分缓解。疗效和安全性如表2所示。

表2

联合治疗的客观缓解率(ORR)为75%(n=15；95%CI：50.9%-91.3%)。此外，40%(n=8；95%CI，19.1%-63.9%)的患者达到完全缓解，35%(n=7；95%CI，15.4%-59.2%)的患者达到部分缓解。

在获得第1部分令人鼓舞的数据后，LOTIS-5研究现已扩展至研究的第2部分。研究的第2部分将包括2022年1月开始的1:1随机化，招募正在进行中。

“Loncastuximab联合利妥昔单抗未显示新的安全性信号，在非随机化安全性导入期内，在复发性/难治性DLBCL患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，”主要研究者、美国内华达州拉斯维加斯综合癌症中心的Edwin C. Kingsley博士在数据展示中表示。

在标准治疗后进展的复发性或难治性DLBCL患者往往预后不佳。

Loncastuximab tesirine是由靶向CD19的人源化单克隆抗体与细胞毒素-吡咯并苯并二氮杂（PBD）二聚体偶联而成的抗体-药物偶联物（ADC），一旦与表达CD19的细胞结合，它就能够被细胞内化，并释放细胞毒素。

临床前数据显示，在抗CD19 ADC治疗的基础上加用利妥昔单抗可能延长肿瘤控制时间。该依据作为LOTIS-5研究的基础。

LOTIS-5是一项随机、2部分、双臂、多中心研究。试验的第1部分在非随机、安全性导入期入组了20例患者，接受Loncastuximab Tesirine+利妥昔单抗治疗，以确定治疗方案的安全性。在研究的第2部分，约330例患者将被随机分配接受试验方案或标准化学免疫治疗，包括利妥昔单抗加吉西他滨和奥沙利铂。

符合入组条件的患者年龄≥18岁且病理学诊断为复发性/难治性DLBCL，包括从惰性淋巴瘤或伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤转化而来的DLBCL。患者须在至少一线既往全身治疗期间发生进展，不适合接受干细胞移植，并且有可测量的疾病。此外，如果既往接受过CD19靶向治疗，患者的ECOG体能状态必须为0-2，器官功能充分，并证实CD19阳性。

如果患者既往接受过Loncastuximab Tesirine或利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗，或者分别在开始试验前30天或60天内接受过自体或同种异体干细胞移植治疗，则不符合入组条件。活动性中枢神经系统受累者或有慢性HBV感染的证据者不符合参加研究资格。此外，开始研究药物治疗前14天内接受过大手术放疗或化疗，均不符合入组条件。

安全性导入期中评价的患者接受0.15mg/kg的Loncastuximab Tesirine和375mg/m^2的利妥昔单抗，每3周一次，共2个周期，随后接受0.075mg/kg和375mg/m^2的Loncastuximab Tesirine，最多额外6个周期。

研究的主要终点是通过独立中心审查确定的无进展生存期。III期试验的次要终点包括总生存期、ORR、安全性、缓解持续时间、药代动力学参数和患者报告结局的变化。

试验中接受治疗的患者的中位年龄为74.5岁（35-93），既往全身治疗的中位次数为1（1-6）。大多数患者为女性(55%；n=11)；45%为男性(n=9)。入组患者的疾病分期为II期(30%；n=6)、III期(30%；n=6)或IV期(40%；n=8)。大多数(85%；n=17)患者出现DLBCL（未另行说明），15%(n=3)患者出现高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL2和/或BCL6重排。

评价的所有患者既往均未接受过干细胞移植，大多数患者在一线治疗期间复发(90%；n=18)。

中位给药次数为5次（1-8）。

在安全性方面，95%(n=19)的患者发生至少1例治疗中出现的不良反应(TEAE)，50%(n=10)的患者发生≥3级TEAE。

研究记录的最常见TEAE为皮疹(25%；n=5)、疲乏(20%；n=4)和γ-谷氨酰转移酶升高(20%；n=4)。≥3级TEAE包括γ-谷氨酰转移酶升高(15%；n=3)、丙氨酸氨基转移酶升高(10%；n=2)和中性粒细胞减少症(10%；n=2)。

参考来源

Kingsley E,et al. Initial Safety Run-In Results of the Phase 3 LOTIS-5 Trial: Novel Combination of Loncastuximab Tesirine With Rituximab (Lonca-R) Versus Immunochemotherapy in Patients With R/R DLBCL. 2022 SOHO. ABCL-320.