近日，顶尖学术期刊《科学》在线刊登了一项癌症免疫疗法的临床试验最新进展，3名难治性癌症患者接受了一种结合基因编辑技术的新型T细胞疗法的治疗。引人关注的是，这是美国首次在癌症患者身上测试基于CRISPR基因编辑手段改造的细胞疗法。

这款新型T细胞疗法与我们常听到的CAR-T细胞关系相近，都是通过改造患者自身的免疫系统来对抗癌症。研究人员需要从患者血液中收集T细胞，在体外通过基因工程插入治疗性的T细胞受体（TCR），识别癌细胞典型的蛋白质NY-ESO-1。这种癌症抗原为T细胞疗法提供了一种特异性高、毒副作用弱的靶标。相比CAR-T细胞疗法，TCR-T细胞疗法较少出现细胞因子释放综合征等威胁生命的不良事件。

而在T细胞疗法的基础上，CRISPR-Cas9基因编辑技术为增强T细胞的天然抗癌能力进一步提供了强有力的工具。

在插入TCR之前，研究人员用CRISPR技术敲除了T细胞内的3个基因。其中，两个是T细胞自带的TCR基因，这样可以避免天然的TCR与基因工程插入的受体产生错误配对或竞争，提高治疗性TCR的作用。第三个基因则是编码PD-1受体的基因。正如抑制PD-1蛋白功能的免疫检查点抑制剂可以帮助T细胞去除“刹车”，基因编辑敲除PD-1受体也可以达到增强T细胞活性、避免T细胞耗竭的目的。

▲这款新型T细胞疗法的示意图（图片来源：参考资料[1]）

为了检验这一概念的实际可行性和安全性，研究人员开展了1期临床试验。“这项试验主要关注3个问题：我们能不能用这种特别的方式编辑T细胞？得到的T细胞还有功能吗？这些细胞能安全回输到患者体内吗？”这项研究的主要作者、主持临床试验的Edward Stadtmauer博士表示。“早期数据表明，这三个问题的答案都是肯定的。”

在此次公布的结果中，经过这几重基因编辑的T细胞没有导致治疗相关的严重不良反应，并且显示出了持久的存活和扩增能力。在3名参与试验的癌症患者中，2名是难治性晚期骨髓瘤，1名是难治性转移性肉瘤，他们过去接受过的标准疗法都显示无效。接受T细胞回输后，在最长达9个月的时间内，患者体内仍可以检测到经过基因编辑的工程化T细胞。并且，当研究人员从患者体内分离出经基因编辑的T细胞，带回实验室测试，发现它们仍有杀死癌细胞的能力。

▲CRISPR-Cas9工程化T细胞在3名患者体内持续扩增和存活（图片来源：参考资料[1]）

“以前的研究显示，这些细胞在几天内就会失去功能，而现在的结果显示，经过CRISPR编辑的细胞在单次注射后能在相当长的一段时间内保持抗癌功能，这个事实非常鼓舞人心！”June教授说。

研究人员也提到，初步临床结果具有可接受的安全性，但距离真正进入临床治疗，还需要更多的患者以及更长时间的观察，才能充分评估这种新方法的安全性。此外，经过基因编辑的工程化T细胞是否对晚期癌症有效，也是后续研究需要回答的重要问题。

研究人员表示，新的数据将为后期研究打开大门，继续研究这种新方法在癌症治疗中是否能拓展到更广泛的范围。期待在不久的将来，基因编辑技术可以造福更多癌症患者。

参考资料：

[1] Edward A. Stadtmauer et al., (2020) CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. Science. DOI: Doi: 10.1126 / science.aba7365

[2] First phase i clinical trial of CRISPR-edited cells for cancer shows cells safe and durable. Retrieved Feb. 10, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-02/aaft-fpi020320.php

[3] CRISPR-Edited Immune Cells Can Survive and Thrive After Infusion into Cancer Patients. Retrieved Feb. 10, 2020, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2020/february/crispr-edited-immune-cells-can-survive-and-thrive-after-infusion-into-cancer-patients

[4] Early Results from First-In-U.S. Trial of CRISPR-Edited Immune Cells for Cancer Patients Suggest Safety of Approach. Retrieved Feb. 10, 2020, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2019/november/results-first-us-trial-crispr-edited-immune-cells-cancer-patients-safety-of-approach

注：原文有删减