从20世纪40年代第一批联合用药获批以来，联合用药的获批数量一直处于高速增长中。非肿瘤领域疾病的联合治疗药物在近20年时间里获批了100余种。在肿瘤治疗领域，获批的联合用药外加超说明书用药，药物联用方案更是种类繁多。

       肿瘤领域的联合用药跟新药的研发进展息息相关。在靶向药出现之前，业内热衷于第一代化疗药的联用；靶向药出现后，业内开始探索靶向药的联用；随着生物药的兴起，免疫治疗起步，制药界快速进入PD-1/PD-L1的时代。Cl inical Tr ial（美国临床试验数据库）有关肿瘤领域的临床试验信息显示，目前基本处于化疗药、靶向药与PD-1/PD-L1抗体组合的状态，几类药品的竞争赛道十分拥挤。

       以肿瘤免疫疗法为例，在美国进行的2000多个肿瘤免疫疗法的临床试验中，90%以上都是研究PD-1/PD-L1抗体与其他疗法的组合。笔者对联合用药的优势并不否认，并且认为联合用药是未来肿瘤治疗的策略之一，但并不支持缺乏根据的盲目联用。

       小型生物技术企业在创业初期受到资源束缚，由于资金和时间等因素所限，其不能对所有可能的药物组合进行临床试验。但是，如果对联合用药背后的分子机制研究得不清楚，所制定的联合用药策略就缺乏科学性。就制定高效的联合用药策略来说，笔者认为应从以下三方面着手研究。

利用新机理 新旧药物结合提药效

       由于科学研究的局限性，药物对人体的作用机理很难一下子全部搞清楚，即使已在临床上使用多年，药物与人体新的作用机理仍会源源不断地被科学家发掘出来。

       Azacit idine（阿扎胞苷）是一种去甲基化抗肿瘤药物，可影响细胞分化、基因表达和DNA的合成与代谢，从而产生细胞毒性，导致细胞快速分裂死亡。Azacit idine于2004年5月被美国FDA批准用于治疗MDS（骨髓增生异常综合征）。2012年，科学家发现Azacitidine可促进癌细胞过度表达多种蛋白，其中包含一种叫做Cal r eticul in的蛋白，该蛋白位于癌细胞表面，可向免疫细胞发出“吃我”的信号。

       美国公司For ty Seven很快抓住了这个机会。该公司研究成果显示，巨噬细胞在人体先天免疫系统中扮演着关键作用，它们可识别癌细胞发出的“来吃我”的信号并吞噬它们。Forty Seven由此开发出主打产品——CD47抗体。肿瘤细胞上高表达的CD47能向巨噬细胞传递“别吃我”的信号，从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能。CD47单抗是癌细胞表面的负向免疫检查点，能抑制CD47所释放的“别吃我”信号。

       一个“刹车”，一个“油门”，CD47抗体+阿扎胞苷的联合用药策略由此产生。临床前数据和临床数据双重验证的结果显示，该联用策略非常有吸引力。

协调上下游通路 联手改善耐药性

       不久前，辉瑞宣布以48美元/股的价格收购Array生物制药，交易的总价值约为114亿美元。

       MEK和BRAF是MAPK信号通路（RASRAF-MEK-ERK）中的关键蛋白激酶。研究表明，上述通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在多种癌症（如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌等）中，这一信号通路中的蛋白质被证实被异常激活。针对BRAF-MEK的抑制来开发药物联用方案并取得成果的主要有三家企业——罗氏、诺华和Array。

       今年6月，FDA批准了Array的BRAF+MEK的药物联用方案，用于一种不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，这种黑色素瘤已被FDA批准的一种检测方法证实存在BRAF V600E或BRAF V600K突变。

       针对BRAF V600E/K突变的黑色素瘤，MAPK通路上第一个获批的是针对上游靶点BRAF的抑制剂——罗氏的Vemur af enib（维罗非尼），第二个是诺华的Dabraf enib（达拉非尼）。但临床结果显示，BRAF单药耐药很快产生，MAPK被重新激活。

       除耐药问题外，科学家们还发现，BRAF抑制剂是个“两面派”：它一方面对突变型的BRAF起到抑制作用，即抑制肿瘤的生长；另一方面却可激活野生型的BRAF，促进二聚作用，进而激活正常组织中的MAPK通路，这会导致严重的毒性作用，引发继发性鳞状细胞皮肤癌和其他皮肤毒性反应。

       很快，罗氏和诺华想到了药物联用策略。他们在MAPK通路上同时靶向BRAF和MEK靶点，改善原有治疗方案中的矛盾毒性效应。临床试验证明，相比单药，联合用药可提高疗效。罗氏和诺华的BRAF+MEK联用方案先后获批。罗氏的联用方案（于2015年获批）可将产生耐药性的时间从7个月延长到12个月。

        Arr ay直接采用BRAF+MEK的药物联用策略。2018年6月，FDA批准Encor af enib和Binimetinib联合用于患有BRAF V600E/K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，这是第三个获批的BRAF-MEK抑制剂。

打造技术平台 吸引合作研发

       大型药企热衷于药物联用方案的开发，在它们看来，这是守住“疆土”并拓展商业版图的有效方法。例如，阿斯利康利用其获批的PD-L1单抗Dur val umab（度伐单抗）、CTLA4单抗Tremel imumab（替西木单抗）、EGFR抑制剂Osimer tinib（奥希替尼）和PARP抑制剂Ol apar ib（奥拉帕利）等众多明星药物，开发了100多个与PD-L1抗体联用的方案。

       一些生物制药公司打造的药物创新平台也吸引着大型药企与其合作，进行药物联用方案的研发。

       Nektar Ther apeut i cs是总部位于美国旧金山的一家生物制药公司，致力于研发具有新给药途径的智能药物。该公司拥有先进的聚合物药物改造平台，通过仔细选择聚合物的结构、组成和大小，并通过确定连接剂分子的正确位置和化学成分，塑造聚合物药物偶联物的行为。聚合物组分在不影响靶受体生物学行为的前提下，影响复合分子的PK(浓度依赖性)、生物分布和选择性。

       2018年的ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，Nektar发布了新型抗癌药NKTR-214。该药物和PD-1抗体联用，可大幅度提高PD-1抗体的有效率，给癌症患者带来新的希望。

       NKTR-214源于一个20多年前就被使用的抗癌药——白细胞介素-2（IL-2）。IL-2是最早的免疫治疗药物，由于其临床使用剂量很高，因而副作用很大。另外，IL-2是一种可以刺激CD8+T细胞、NK细胞（自然杀伤细胞）增殖的细胞生长因子，当活化的CD8+T细胞或NK细胞进入肿瘤后，会发送IL-2召集更多的免疫细胞攻击肿瘤。但是，IL-2除了刺激杀伤性的免疫细胞增殖，还会刺激调节性T细胞增殖，进而抑制免疫反应，中和抗肿瘤免疫效应。

       如何才能只刺激CD8+T细胞和NK细胞增殖而不刺激调节性T细胞增殖呢？通过借助技术平台，NKTR-214成功实现了这一功能。

       Nekt ar先将IL-2分子上添加6个聚乙二醇（PEG）修饰，形成了无活性的药物，在给肿瘤患者注射后，这6个PEG修饰会逐渐脱落，从而形成有活性的2-PEG和1-PEG形式的IL-2。2-PEG 形式的IL-2可与CD8+T细胞和NK细胞表面的受体结合，刺激免疫细胞增殖；1-PEG形式的IL-2不与调节性T细胞的增殖受体结合，因而不会刺激调节性T细胞增殖。

       Nektar的NKTR-214与BMS的Nivol umab（纳武单抗）在两家公司的推动下进行了一系列联用试验，并取得了令人满意的结果。

       在2018年初举行的第36届摩根大通医疗会议上，Nekt ar公布了多项极具潜力的药物研发进展及未来的联用策略。一个月内，该公司股价飙升了40%。

       对生物制药技术来说，药物联用应该是“锦上添花”，只有当本身效果优异的分子与其他分子组合时，临床成功率才能提高。

（作者单位：优选资本）